La interleuquina 6 (IL-6) es una citoquina con múltiples actividades bilógicas, dentro de las cuales destaca su rol proinflamatorio en la respuesta del huesped frente a patógenos; sin embargo, la sobreproducción de IL-6 también se asocia a varias enfermedades. Esto la convierte en una diana terapéutica atractiva y ha llevado al desarrollo del Tocilizumab, un anticuerpo humanizado que inhibe la actividad de la IL-6 a través del bloqueo de su receptor. Este fármaco ha demostrado ser eficaz en ensayos clínicos realizados en artritis reumatoide, artitis idiopática juvenil y enfermedad de Castleman, por lo que se encuentra actualmente aprobado en dichas indicaciones, pero su rango de aplicación se está expandiendo a muchos otros trastornos de base autoinmune/inflamatoria.
La IL-6 también tiene también efectos importantes a nivel hepático, habiéndose demostrado que inhibe la expresión de isoenzimas del Citocromo 450 (CYP450). Sabiendo que dichas isoenzimas están implicadas en el metabolismo de fármacos, sería de esperar que el bloqueo por Tocilizumab altere la fármacocinética de algunos de ellos, y esto podría tener consecuencias clínicas relevantes. Es por esto que Kim et al realizaron una revisión respecto a la influencia del tratamiento con Tocilizumab sobre la CYP450, que ha sido recientemente publicada en Rheumatology International.
A la fecha existen 2 estudios in vitro y 3 clínicos sobre el efecto del Tocilizumab en la expresión de isoenzimas de la CYP450. Ambos estudios in vitro demostraron que en hepatocitos previamente expuestos a IL-6, el tratamiento con Tocilizumab revertía la inhibición la expresión de las isoenzimas CYP3A4,1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 2C8. La importancia de estos hallazgos radica en al sobreexpresarse estas isoenzimas por el tratamiento con Tocilizumab, la biodisponibilidad de fármacos metabolizados por esta vía se podría ver disminuida (incluyendo los anticoagulantes orales), por lo cual se debería de tener esto en cuenta cuando se utilizan de forma simultánea con Tocilizumab (Tabla 1).
Tabla 1: Fármacos metabolizados por las isoenzimas de la CYP450 potencialmente afectadas por el tratamiento con Tocilizumab.
Dentro de los estudios clínicos realizados, se demostró en uno de ellos que la administración intravenosa de una dosis de Tocilizumab de 10 mg/kg (en ficha técnica la dosis recomendada es de 8 mg/kg) era capaz de reducir la biodisponibilidad de la Simvastatina en un 57% y que este efecto era sostenido hasta por 5 semanas. Esto de especial interés considerando que el tratamiento con Tocilizumab se asocia a aumento de los niveles de colesterol total y LDL, y a que los pacientes con enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide tienen un riesgo cardiovascular aumentado, recibiendo muchos de ellos tratamiento con estatinas por este motivo. En otro estudio se demostró que la biodisponibilidad del Omeprazol disminuía en un 20-30% tras el tratamiento con una dosis de 8 mg/kg de Tocilizumab.
Dentro de los estudios clínicos realizados, se demostró en uno de ellos que la administración intravenosa de una dosis de Tocilizumab de 10 mg/kg (en ficha técnica la dosis recomendada es de 8 mg/kg) era capaz de reducir la biodisponibilidad de la Simvastatina en un 57% y que este efecto era sostenido hasta por 5 semanas. Esto de especial interés considerando que el tratamiento con Tocilizumab se asocia a aumento de los niveles de colesterol total y LDL, y a que los pacientes con enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide tienen un riesgo cardiovascular aumentado, recibiendo muchos de ellos tratamiento con estatinas por este motivo. En otro estudio se demostró que la biodisponibilidad del Omeprazol disminuía en un 20-30% tras el tratamiento con una dosis de 8 mg/kg de Tocilizumab.
En conclusión, la evidencia disponible demuestra que el tratamiento con Tocilizumab incrementa la actividad de ciertas isoenzimas de la CYP450 y esto podría reducir la biodisponibilidad de fármacos con efectos potencialmente serios, aunque hacen falta más estudios para determinar la relevancia clínica de esta asociación.
Referencias:
1. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab, for the treatment of autoimmune diseases. FEBS Lett. 2011;585:3699-709.
2. Kim S, Ostör AJ, Nisar MK. Interleukin-6 and cytochrome-P450, reason for concern? Rheumatol Int. 2012;32:2601-4.
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