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sábado, 24 de enero de 2015

Lupus Eritematoso Sistémico: La serie española RELESSER

El registro de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) de la Sociedad Española de Reumatología (RELESSER) ha permitido al grupo de investigación de enfermedades sistémicas publicar este mes en la prestigiosa revista Medicine, en acceso abierto, los resultados del análisis de los datos de pacientes con LES incluidos entre Octubre de 2011 y Agosto de 2012 a nivel nacional.

El registro RELESSER incluyó datos de 4029 pacientes procedentes de 45 centros sanitarios de distintas provincias de España. Los pacientes incluidos no sólo fueron pacientes que cumplían 4 criterios de clasificación de LES (ACR 1997) sino aquellos que cumplián 3 criterios y que se denominaron "Lupus incompleto" (iLES). Esto ha permitido que el estudio consiga establecer comparaciones entre el comportamiento epidemiológico/demográfico y clínico de estos dos grupos de pacientes. 

Entre las diferencias más destacables de estos dos grupos, los investigadores demuestran que el iLES presenta con menor frecuencia en mujeres que el LES completo (84.9% vs 90.3%), mas tarde (41.0 vs. 32.6 años) y que su diagnóstico se retrasa más tiempo (7.0 vs 5.0 años).

Uno de los hallazgos más interesantes es el del analísis bivariado y multivariado de la proporción de aparición de los criterios de clasificación de LES en el grupo de pacientes con iLES y LES. Este análisis ha permitido distinguir al rash malar, las úlceras orales y el compromiso renal como los criterios que con mayor probabilidad corresponderán a un pacientes con LES de uno con iLES.

Otros importantes hallazgos obtenidos de este registro es el análisis de mortalidad (4.7% en iLES y 6.3% en LES) y la proporción de pacientes que han requerido al menos una hospitalización (28% en iLES y 44.6% en LES).

Este estudio pasa a ser un trabajo de cita obligatoria en todos los estudios que en adelante abarquen a población mediterránea afectada por LES o a futuros estudios epidemiológicos sobre el tema. Es sin duda una lectura recomendada.

Referencia
Rúa I, Richi P, López FJ, Galindo M. Comprehensive description of clinical characteristics of a large systemic lupus erythematosus cohort from the spanish rheuamtology society lupus registry (RELESSER) with emphasis on complete versus incomplete lupus differences. Medicine 2015:94(1).1-10


miércoles, 1 de mayo de 2013

Clasificación práctica de las lesiones cutáneas del Lupus Eritematoso

A propósito de una revisión sobre el Lupus Tumidus realizada por Bielsa y Rodriguez, para la revista Piel y que está pendiente de publicación, los autores han elaborado una interesante clasificación de las lesiones cutáneas en el Lupus Eritematoso.

Los dos grandes grupos de clasificación se basan en la existencia o no de dermatitis de la interface. La dermatitis de la interface es un concepto que reúne a todas aquellas alteraciones agudas o crónicas que afectan a la unión dermoepidérmica. La dermatitis de la interface se caracteriza por tener un mecanismo histopatológico denominado reacción hística liquenoide. Para que esta reacción se lleve a cabo se requiere la activación de las células de Langerhans, su migración a través de la membrana basal hacia la dermis y su posterior drenaje hacia los gánglios linfáticos a través de la linfa. Como respuesta, en los ganglios se produce la activación de clonas de linfocitos T CD4 y CD8 dirigidos contra los queratinocitos cuyos antígenos fueron originalmente identificados por las células de Langerhans. 

El primer grupo de clasificación está constituido por aquellas lesiones en las que la dermatitis de la interface ha sido demostrada al microscopio. Este grupo reúne a lesiones muy características del Lupus Eritematoso por lo que los autores lo han denominado como Lesiones Cutáneas Específicas y comúnmente son conocidas como Lupus Eritematoso Cutáneo o LEC. Todas las lesiones que componen este grupo permiten realizar el diagnóstico de LE.
En este grupo hay una subdivisión basada en las manifestaciones clínicas y el curso evolutivo. 


  1. Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico (LECC). En este grupo se encuentran lesiones de evolución tórpida, que suelen presentar intensas alteraciones epidérmicas y que curan dejando cicatriz. La forma más común de este grupo es el Lupus Eritematodo Discoide (LED). Las otras formas incluidas en este grupo son el lupus eritematoso hipertrófico y la paniculitis lúpica, siendo estas mucho menos frecuente. Curiosamente la proporción de pacientes pertenecientes a este grupo que tienen AAN positivos no supera el 20% y por otra parte, las manifestaciones sistémicas del lupus son menos frecuentes.
  2. Lupus Eritematoso cutáneo subagudo (LECS). Se trata de lesiones de aspecto psoriasiforme muy dependientes de la exposición solar. Estos pacientes suelen tener un compromiso sistémico de baja intensidad con predominio en la esfera musculoesquelética. A diferencia del LECC, la cicatriz residual no se produce y en su lugar se aprecia una zona de hipopigmentación. Otra peculiaridad es la relacionada con la proporción de pacientes con AAN positivo es superior al 80%. También se ha documentado una prevalencia de aRo de alrededor del 60% y aLa del 30%. 
  3. Lupus Eritematoso cutáneo agudo (LECA). Este grupo lo forman dos lesiones características: El eritema macular difuso y el eritema malar. Esta forma se asocia con un importante grado de afectación sistémica así como un perfil autoinmune con AAN y aDNA positivos.

Un segundo grupo de lesiones cutáneas es el que está conformado por formas que son propias de LE pero que se pueden observar en muchas otras enfermedades autoinmunes. En este grupo no existe dermatitis de interface. Las manifestaciones cutáneas de origen vascular que se encuentran en este grupo son: Vasculitis leucocitoclástica, livedo reticularis, fenómeno de Raynaud, Eritemalgia, vasculitis liveloide y tromboflebitis. Las manifestaciones ampollosas incluidas en este grupo son el LES ampulloso y otras enfermedades ampollares como la porfiria cutánea tarda, el penfigoide y la epidermolisis ampollar adquirida.


La perniosis lúpica y el lupus tumidus son dos tipos de lesiones que al no poder ser facilmente clasificables en los dos anteriores, forman parte de un grupo separado. 
El lupus tumidus (LT) merece una breve revisión. Se trata de una lesión que se presenta por igual en ambos sexos y no tiene especial predilección por ningún grupo de edad aunque prácticamente no se ha descrito en niños. 
La manifestación clínica es la de una lesión eritematosa, tipo habonosa que se presenta en áreas fotoexpuestas. A diferencia de las lesiones agrupadas como LECC, el LT no presenta descamación alguna y una vez resuelto no deja cicatriz ni tampoco zonas de hipopigmentación. En ocasiones la lesión es más proliferativa a nivel de sus bordes y por lo tanto durante su curación deja lesiones tipo arcos o anillos que son muy característica. Su carácter fotodependiente le otorga similitud con otras lesiones lúpicas sin embargo su aparición no es inmediata y por otra parte no presenta prurito asociado, hecho que le distingue de la Erupción Polimorfa Lumínica, una entidad clínicamente muy similar. Otra consideración diagnóstica importante es que se trata de lesiones de aparición y curso intermitente, hecho que las distingue del LECC que es persistente en el tiempo.
En cuanto al perfil inmunológico y el compromiso sistémico, el LET es un cuadro que se presenta en pacientes que dificilmente completan criterios de clasificación de LES. El compromiso sistémico es infrecuente y suelen tener AAN, aRo, aLa y aDNAs negativos.

A continuación incluyo enlaces a páginas externas con imágenes de Lupus Túmidus

REUMAR - Reumatología Argentina - Lesiones de aspecto anular de Lupus Túmidus.
DermNet NZ - Lupus túmidus, lesiones anulares en evolución y lesiones tipo habonosas.
DermIS - Lupus túmidos, forma hiperqueratósica en la planta de los pies.

Referencias y lecturas recomendadas


  • Lee AL. Lupus erythematosus. En: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editores. Dermatology.. 2.a ed.. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2008. p. 561–74.
  • Sontheimer RD. The lexicon of cutaneous lupus erythematosus-A review and personal perspective on the nomenclature and classification of the cutaneous manifestations of lupus erythematosus. Lupus. 1997;6: 84–95.
  • Gilliam JN, Sontheimer RD. Distinctive cutaneous subsets in the spectrum of lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 1981;4:471–5.
  • Bielsa Marsol I, Rodrı´guez Caruncho C, Lupus eritematoso tumidus. Piel (Barc., Ed. impr.). 2011. doi:10.1016/j.piel.2010.11.011

viernes, 22 de junio de 2012

Riesgo cardiovascular en el Lupus Eritematoso Sistémico


Contribución de la Dra. Diana Botello. 


En el número de Enero de Rheumatology, Romero-Díaz y colaboradores han publicado una interesante revisión sobre el incremento de riesgo de presentar calcificaciones coronarias en pacientes con LES.

Se trata de un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de seguimiento de pacientes con Lupus eritematoso sistémico (LES). El objetivo del estudio fue determinar los factores de riesgo para aterosclerosis prematura en estos pacientes. La importancia de determinar dichos factores, radica en que el riesgo  de presentar un evento coronario agudo en las pacientes con LES es 50 veces mayor al de controles de la misma edad y sexo, la presencia de enfermedad coronaria subclínica medida a través de la calcificación de las coronarias, es del 30-40% en  los pacientes  con LES versus 9-16% de los controles apareados por edad y sexo. Siendo la presencia de aterosclerosis prematura en estos pacientes parcialmente explicada por los factores tradicionales para aterosclerosis.
De una cohorte de seguimiento con  189  pacientes catalogados como enfermos al cumplir 4 o más de los criterios revisados  para la clasificación en LES (1982), que habían  sido estudiados al ingreso a la cohorte mediante  un formato de historia clínica estandarizado, exploración física , evaluación de la actividad de la enfermedad mediante el SLEDAI 2K (del inglés, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) y analíticas entre las que se incluían: autoanticuerpos ( ANA, anti DNA, anti Ro, anti La, anti Sm, anti RNP, anticardiolipinas y anti beta 2 glicoproteina), perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos, lipoproteína A y apolipoproteina B. A los  cuales se les había revaluado cada 3 a 6 meses, midiendo la actividad de la enfermedad mediante el SLEDAI 2000 y una vez al año, actualizando los datos demográficos, la presencia de comorbilidades, de daños irreversibles por la enfermedad, los cambios en los estilos de vida y en las variables obstétricas; Se estudiaron 139. Los restantes 50  no fueron incluidos  porque: a 27 se les perdió en el seguimiento, 6 se reusaron a participar, 14 habían fallecido y  3 cumplían criterios de exclusión (2 embarazadas, 1 paciente con angina antes del inicio del LES). La única diferencia estadísticamente significativa entre los paciente estudiados y los no estudiados fueron los niveles de proteína C reactiva.
A los 139 pacientes con LES y a 100 controles sanos apareados por edad y sexo seleccionados de forma aleatoria entre 2503 trabajadores del instituto donde se realizo el estudio, se  les evaluó de forma estandarizada mediante cuestionarios clínicos incluyendo evaluación de factores de riesgo cardiovascular, (hipertensión arterial , diabetes mellitus, menopausia, historia familiar de enfermedad cardiovascular, tabaquismo) evaluación física, analítica y tomografía computarizada multicorte cardiaca, con escáner de 64 multidetectores.  
Los individuos con calcificaciones en las coronarias fueron clasificados como enfermos para aterosclerosis, existiendo 10 (7,2%) casos enfermos para LES, y un caso sano para LES.
Entre los pacientes con LES y los sanos existieron diferencias estadísticamente significativas entre las siguientes variables: años de escolaridad [12,7 (9,3 – 16,1) en los pacientes con lupus y 14,6(12- 17,2) en los controles] (p < 0,001), prevalencia de hipertensión  [40% (28) para los pacientes con LES y 33%(24) para los controles] (p < 0,001), estado de postmenopausia [4% (3) en los pacientes y 11% (9) en los controles] (p < 0,001), niveles de LDL [106,2 (71,4 a 141) para los pacientes  y de 114,9 (80 a 149,8) para los controles] (p 0,04), niveles de  homocisteina [11,4 (6,7 a 16,1) en los pacientes y de 8,8 (5 a 12,6)] (p 0,003) y en el tamaño de la cintura en cm [ 83,4 (72,3 a 94,5) para los pacientes con lupus y de 80,3 (68,4 a 92,2) en los controles] (p 0,04).
Dado el pequeño número de casos  de calcificación coronaria, entre los enfermos y los sanos para lupus, no fue posible analizar de forma comparativa a los casos sanos versus los casos enfermos. Sin embargo, las calcificaciones coronarias fueron identificadas con mayor frecuencia entre los pacientes con lupus,  que en controles sanos de la misma edad y sexo. Siendo detectadas en estos pacientes desde los 23 años  y desde  los 3 años del diagnostico de LES.
 La presencia de calcificaciones se vio asociada con: la edad, la menopausia, los niveles de ApoB y el índice de riesgo de Framingham. Respecto a los factores propios del LES que se vieron asociados a calcificaciones coronarias están: la edad al diagnostico, la presencia de anticardiolipina IgG, la actividad de La enfermedad y la dosis acumulada de prednisolona; resultando como factor protector, el uso de antimalaricos.
A pesar de las limitaciones metodológicas del presente estudio podemos concluir que los paciente con LES tiene un aumento en el riesgo de sufrir calcificación en las arterias coronarias, comenzando a edades tempranas y al poco tiempo de inicio de la enfermedad. Los niveles altos de actividad de la enfermedad, el diagnostico a una edad más avanzada, la presencia de anticuerpos anticardiolipinas y la dosis acumulada de prednisolona se podrían considerar como n factores de riesgo no tradicionales para el desarrollo de calcificación de las arterias coronarias en pacientes con LES.  Con lo cual un control adecuado de la actividad de la enfermedad incluyendo el uso de antimalaricos y la modificación de los factores tradicionales para enfermedad cardiovascular son importantes para intentar disminuir la tasas de aterosclerosis y enfermedad coronaria prematura en estos pacientes.

Referencia
Romero-Díaz J, Vargas-Vóracková F, Kimura-Hayama E, Cortázar-Benítez LF, Gijón-Mitre R, Criales S, et al. Systemic lupus erythematosus risk factors for coronary artery calcifications. Rheumatology (Oxford). 2012 ene;51(1):110–9. 

lunes, 16 de abril de 2012

Alerta FDA: Reacciones alérgicas severas con Belimumab

Belimumab (Benlysta®) anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe la actividad biológica de BLyS (BAFF), una molécula de superficie del linfocito B (LB) implicada en su diferenciación y supervivencia. Debido a que Belimumab es capaz de restablecer el potencial de los LB autorreactivos para sufrir apoptosis, produce una reducción del número de LB circulantes, pero menos profunda y prolongada que la que producen los anti-CD20 (Rituximab). Este anticuerpo fue aprobado por la FDA para su uso pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) en Abril del 2011, convirtiéndose en el primer fármaco aprobado específicamente para esta enfermedad del desde 1957.

Belimumab se administra de forma intravenosa durante 1 h, con intervalo de 4 semanas entre dosis, excepto durante el primer mes que es la dosis de carga y la administración es cada 2 semanas. La dosificación se realiza en función del peso, siendo la dosis establecida de 10 mg/kg.

Los ensayos clínicos pivotales de este fármaco demostraron su eficacia en pacientes con LES, logrando una mejoría sostenida de la actividad, menor frecuencia de brotes, normalización de la hipergammaglobulinemia y reducción de los títulos de autoanticuerpos, sin un aumento significativo de eventos adversos. Todos estos factores influyeron en su aprobación por la FDA y han motivado que haya sido recibido con estusiasmo por la comunidad reumatológica, por lo que se prevee que su uso se haga muy extendido en los próximos años. Sin embargo, la FDA ha emitido recientemente una alerta respecto a la aparición de reacciones alérgicas severas reportadas desde el inicio de su comercialización. 

Las reacciones de hipersensibilidad en los ensayos clínicos ocurrieron en 13% de los pacientes (comparado con 11% en el grupo placebo), y la anafilaxia en 0.6% (0.4% con placebo), sin que se reportara mortalidad debida a ellas. Sin embargo, han seguido apareciendo casos de anafilaxia durante su comercialización, incluyendo casos esta vez fatales. Aunque hay pocos datos disponibles, parece ser que los pacientes con antecedente de alergia a múltiples fármacos o hipersensibilidad importante podrían tener un riesgo incrementado de desarrollar anafilaxia con este fármaco. Otro aspecto importante a tener en cuenta es que, si bien la mayoría de estas reacciones ocurren durante la infusión, también se han observado reacciones retardadas probablemente asociado al uso de premedicación.

Debido a que Belimumab es un medicamento nuevo con un perfil prometedor en el LES refractario al tratamiento inmunosupresor habitual, y a la gran difusión que está alzanzando su uso, es importante vigilar la aparición de eventos adversos relacionados con hipersensibilidad y de otros que no hayan podido ser detectados en los ensayos clínicos iniciales. 

Referencias: 
1. Sifuentes Giraldo WA et al. Nuevas dianas terapéuticas en el lupus sistémico (parte 1/2). Reumatol Clin. 2012 Apr 5. Disponible en: http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/eop/S1699-258X%2812%2900059-9.pdf
2. Sifuentes Giraldo WA et al. Nuevas dianas terapéuticas en el lupus sistémico (parte 2/2). Reumatol Clin. 2012 Apr 5. Disponible en: http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/eop/S1699-258X%2812%2900060-5.pdf
3. FDA - MedWatch Safety Information and Adverse Event Reporting Program: Benlysta (belimumab). Actualizado 04/12/2012. Disponible en: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm299628.htm