Lupus Eritematoso Sistémico: La serie española RELESSER

El registro de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) de la Sociedad Española de Reumatología (RELESSER) ha permitido al grupo de investigación de enfermedades sistémicas publicar este mes en la prestigiosa revista Medicine, en acceso abierto, los resultados del análisis de los datos de pacientes con LES incluidos entre Octubre de 2011 y Agosto de 2012 a nivel nacional.

El registro RELESSER incluyó datos de 4029 pacientes procedentes de 45 centros sanitarios de distintas provincias de España. Los pacientes incluidos no sólo fueron pacientes que cumplían 4 criterios de clasificación de LES (ACR 1997) sino aquellos que cumplián 3 criterios y que se denominaron "Lupus incompleto" (iLES). Esto ha permitido que el estudio consiga establecer comparaciones entre el comportamiento epidemiológico/demográfico y clínico de estos dos grupos de pacientes. 

Entre las diferencias más destacables de estos dos grupos, los investigadores demuestran que el iLES presenta con menor frecuencia en mujeres que el LES completo (84.9% vs 90.3%), mas tarde (41.0 vs. 32.6 años) y que su diagnóstico se retrasa más tiempo (7.0 vs 5.0 años).

Uno de los hallazgos más interesantes es el del analísis bivariado y multivariado de la proporción de aparición de los criterios de clasificación de LES en el grupo de pacientes con iLES y LES. Este análisis ha permitido distinguir al rash malar, las úlceras orales y el compromiso renal como los criterios que con mayor probabilidad corresponderán a un pacientes con LES de uno con iLES.

Otros importantes hallazgos obtenidos de este registro es el análisis de mortalidad (4.7% en iLES y 6.3% en LES) y la proporción de pacientes que han requerido al menos una hospitalización (28% en iLES y 44.6% en LES).

Este estudio pasa a ser un trabajo de cita obligatoria en todos los estudios que en adelante abarquen a población mediterránea afectada por LES o a futuros estudios epidemiológicos sobre el tema. Es sin duda una lectura recomendada.

Referencia

Rúa I, Richi P, López FJ, Galindo M. Comprehensive description of clinical characteristics of a large systemic lupus erythematosus cohort from the spanish rheuamtology society lupus registry (RELESSER) with emphasis on complete versus incomplete lupus differences. Medicine 2015:94(1).1-10

Revisión de un tema: Terapias dirigidas contra la célula B en el Lupus Eritematoso Sistémico

La Dra. M. Ahijón ha escrito recientemente una publicación sobre las terapias en el LES cuya diana está en las células B. La presente entrada es un breve resumen comentado de dicho documento.

Anticuerpos anti-CD20

Rituximab:

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra una proteína de superficie expresada en los Linfocitos B maduros pero no en los pro-linfocitos B ni en las células plasmáticas (1,2).  Este fármaco fue aprobado inicialmente por la FDA en 1997 para el tratamiento del Linfoma no Hodgkin, su uso en reumatología comenzó posteriormente siendo aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de la Artritis Reumatoide resistente a los anti-TNF.  Varios estudios no controlados han demostrado la utilidad del Rituximab en el Lupus Eritematoso Sistémico (3-12), sin embargo, dos importantes ensayos controlados y aleatorizados (LUNAR y EXPLORER), no fueron capaces de demostrar superioridad del tratamiento con rituximab en pacientes con LES. El estudio EXPLORER (13) se realizó en pacientes norteamericanos con LES clínicamente activo, definido por al menos una puntuación BILAG A en algún órgano o sistema ó BILAG B en 2 órganos o sistemas a pesar de tratamiento con Azatioprina, Micofenolato Mofetilo o Metotrexato. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir Rituximab o placebo añadido a su tratamiento de base más 10 semanas de corticoides a altas dosis. El objetivo era demostrar el beneficio de añadir Rituximab a la terapia convencional. En el estudio no se objetivaron diferencias entre ambos grupos, sin embargo en un análisis por subgrupos se objetivó una mejoría significativa con rituximab en pacientes afro-americanos e hispanos comparados con pacientes caucásicos, lo que podría sugerir que pacientes con un curso más agresivo de la enfermedad podrían beneficiarse del tratamiento con rituximab. El estudio LUNAR (14) se realizó en pacientes con nefritis lúpica clase III o IV, los pacientes recibían tratamiento de inducción con micofenolato mofetilo más altas dosis de corticoides y rituximab o placebo. Este ensayo tampoco alcanzó sus objetivos primarios ni secundarios, sin embargo sí demostró superioridad del Rituximab frente a placebo en algunos parámetros como la disminución de la proteinuria, la mejoría de la función renal y una mayor disminución de la dosis de corticoides. También  se objetivó una mejor respuesta en los pacientes de raza negra aunque las diferencias encontradas no fueron estadísticamente significativas.

No deja de ser llamativa la diferencia encontrada en los resultados de los múltiples estudios no aleatorizados realizados con Rituximab y los resultados de los ensayos LUNAR y EXPLORER. Una posible explicación es que en el LUNAR y el EXPLORER se reclutaron pacientes con LES con actividad leve-moderada no refractarios a tratamiento convencional, de hecho, la mitad de los pacientes incluidos en el estudio LUNAR habían tenido un único episodio de nefritis lúpica. En los estudios no aleatorizados, sin embargo, los pacientes reclutados eran refractarios a tratamiento convencional. Otro hecho interesante es la mejor respuesta encontrada entre pacientes de raza negra en ambos estudios, lo que sugiere que aquellos pacientes con peor pronóstico serían los que más se beneficiarían del tratamiento con Rituximab.

Otra diferencia fundamental entre los estudios no aleatorizados y el EXPLORER y el LUNAR es el tratamiento de base utilizado, ya que en estos 2 últimos estudios se usaron agentes inmunosupresores de primera línea, que han podido enmascarar el potencial beneficio del Rituximab. Por otro lado, ni en el LUNAR ni en el EXPLORER se incluyó la asociación de ciclofosfamida con rituximab, una de las combinaciones que ha obtenido mejores resultados en los estudios no controlados.

Por último, los objetivos primarios del estudio EXPLORER eran quizás demasiado exigentes, ya que se evaluaba la respuesta en la semana 24 y las respuestas en el LES pueden ser más tardías. Además el BILAG clásico utilizado para medir respuesta tiene tendencia a acentuar la importancia de brotes menores.

Ocrelizumab:

Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra las células CD20 positivas. El estudio BELONG(15) comparó la eficacia de Ocrelizumab frente a placebo en pacientes con nefritis lúpica clase III/IV en tratamiento con MMF o ciclofosfamida. Este estudio demostró mejores resultados en el grupo tratado con Ocrelizumab, pero tuvo que ser suspendido en 2010 debido la aparición de infecciones graves en algunos pacientes de este grupo.

Anticuerpos anti-CD22

Epratuzumab

Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1κ que se une a la molécula CD22, expresada fundamentalmente en la superficie de las células B maduras IgM e  IgD+, y en menor medida en el citoplasma y en la superficie de las células pro-B y pre-B (16,17).  En 2006 se llevó a cabo el primer estudio con epratuzumab, se trataba de un estudio abierto en el que 14 pacientes con LES fueron tratados con cuatro dosis de 360 mg/m² de epratuzumab administradas cada 2 semanas con buenos resultados y tolerancia(18). Posteriormente dos grandes ensayos aleatorizados (ALLEVIATE-1 y ALLEVIATE-2) compararon epratuzumab frente a placebo añadidos a tratamiento estándar. Estos estudios tuvieron que ser suspendidos por problemas de abastecimiento del fármaco, sin embargo, los resultados en la semana 24 demostraron que los pacientes en tratamiento con epratuzumab requirieron menores dosis de corticoides que el grupo placebo (19). Recientemente se han publicado los resultados del estudio EBLEM realizado en 227 pacientes con LES moderado-severo, que concluían que 2400mg de epratuzumab (dosis acumulativa) eran bien tolerados y se asociaban con mejoría clínica (20). Será necesaria más evidencia científica para concluir la eficacia de este fármaco.

Belimumab:

La familia BLyS ( B Lymphocite Stimulator), también conocida como BAFF ( B-cell-activation factor), está compuesta por dos ligandos, que son BLyS y APRIL ( A Proliferation Inducing Ligand), y tres receptores, que son BLyS Receptor 3 (BR3), Transmembrane Activator and Calcium-signalling modulating and cyclophilin ligand (CAML) Interactor (TACI) y B-cell Maduration Antigen (BCMA). El ligando BLyS puede unirse a cualquiera de los receptores, mientras que APRIL solo se une al receptor BCMA y TACI. La función de la familia BLyS de receptores y ligandos no es del todo conocida, pero parece estar implicada en la maduración de los linfocitos B a varios niveles. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgGλ  que neutraliza el ligando BLyS. Inicialmente no demostró una mejoría significativa comparado contra placebo en un estudio fase II realizado en 449 pacientes con LES (21). Posteriormente dos estudios fase III (BLISS-52 y BLISS-76) alcanzaron sus objetivos primarios y secundarios y la FDA aprobó este fármaco para pacientes con LES. El estudio BLISS 52 se realizó en pacientes de Sur América, Asia y Europa del Este, mientras que el BLISS 76 se realizó en pacientes de Norte América y Europa. Los pacientes debían tener una puntuación de la menos 6 en el SELENA-SLEDAI para ser incluidos en los estudios (aunque los pacientes con nefritis lúpica severa o afectación neuropsiquiátrica fueron excluidos), y todos debían tener títulos de ANA o anti-DNA positivos. La respuesta al tratamiento fue medida en ambos estudios utilizando un índice compuesto, el SRI (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index), que define respuesta como una reducción de 4 o más puntos en el SELENA-SLEDAI, no nuevas puntuaciones A o más de dos puntuaciones B  en ninguno de los dominios BILAG y que no haya empeoramiento en la puntuación del PGA (physician global assessment). El objetivo primario de ambos estudios era la respuesta SRI en la semana 52, siendo uno de los objetivos secundarios del BLISS 76 la respuesta SRI en la semana 76. Ambos estudios alcanzaron su objetivo primario con una respuesta mayor a tratamiento en el grupo con belimumab frente al grupo placebo, observándose además una respuesta dosis-dependiente, obteniendo el grupo con belimumab 10mg/kg mejor respuesta comparado con placebo que el grupo con belimumab 1mg/kg. El estudio BLISS 76 encontró mejor respuesta SRI en la semana 76 en el grupo con belimumab en comparación con placebo pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, la mejoría obtenida en los niveles de complemento, así como en los títulos de anti-DNA se mantuvo en el grupo con belimumab desde la semana 8 hasta la semana 76, lo que respalda la longevidad del efecto producido por el belimumab en el control de la enfermedad. En resumen, ambos estudios concluyeron que belimumab era seguro y efectivo para pacientes con LES seropositivos, existiendo evidencia de la duración del efecto del belimumab hasta la semana 76 (22,23).

Atacicept:

Atacicept es una proteína recombinante humana entre uno de los reeceptores BLyS y la fracción Fc de la IgG que inhibe BLyS y APRIL. El estudio APRIL-SLE es un estudio randomizado doble ciego comparando atacicept frente a placebo en 461 pacientes con LES moderado-severo. Los resultados en la semana 52 de este estudio sugieren un menor riesgo de brotes en el grupo tratado con atacicept 150mg, aunque los objetivos primarios de este estudio no se alcanzaron debido a dos infecciones respiratorias graves que obligaron a finalizar este brazo del estudio. Se objetivó un efecto favorable en el grupo con atacicept en los niveles de complemento y anti-DNA, una disminución en el número de células B maduras y células plasmáticas y un descenso de las cifras de IgG, IgM e IgA. Curiosamente no se observaron niveles anormales de IgG en ninguno de los dos pacientes que desarrollaron las infecciones respiratorias. 

Bibliografía

Dado que se trata de un resumen comentado de un artículo original, omitimos las citas bibliográficas que nos ha remitido la autora. Una vez publicado el artículo original, dejaremos aqui la cita correspondiente del mismo.

Actualización en Mortalidad en Enfermedades Reumáticas

En una entrada previa, hicimos una breve revisión sobre el incremento en la mortalidad que suponía el diagnóstico de Artritis Reumatoide en nuestros pacientes.

En el último número de Reumatología Clínica, Toledano y colaboradores han publicado un artículo original basado en un meta análisis sobre el mismo tema pero en relación con las enfermedades reumáticas. 

La estrategia de búsqueda en MEDLINE (1950-2009) incluyó términos alusivos a Lupus, esclerosis sistémicas, vasculitis, osteoartritis, espondiloartritis, dermatomiositis y osteoporosis. Además se revisaron los resúmenes ACR y EULAR 2007-2008. Los estudios tuvieron que incluir como variable de salida a la mortalidad expresada en términos de SMR (incremento relativo de la mortalidad). En algunos casos el SMR fue calculado siempre que el estudio lo permitiera (muertes observadas / muertes esperadas) y su correspondiente CI 95% calculado con la fórmula convencional.  La definición de SMR, ya ha sido comentada en una entrada previa relacionada con este tema.

El estudio incluyó para su revisión a 3526 artículos y 38 resúmenes. Tras la retirada de duplicados y trabajos que incumplían con los requerimientos establecidos, sólo se incluyeron 29 estudios. De ellos 16 correspondieron a artritis reumatoide, 5 a lupus, 7 a esclerosis sistémica, 2 a vasculitis, 1 a artritis psoriásica, 1 a osteoporosis y ninguno a osteoartrosis.

La contribución de pacientes de los estudios de mortalidad con AR fue de 10,000, 17.000 en los estudios de LES, 1.700 con esclerosis sistémica y 680 con artritis psoriásica entre los grupos más destacados en volumen.

En general, el resultado del meta análisis apunta que las enfermedades reumáticas incrementan la mortalidad con un SMR de 2.03 (IC 95% 1.79 a 2.29) siendo este incremento mayor en casos de vasculitis (4.80) y menor en artritis psoríasica (2.03).

El meta análisis incluye resultados SMR pormenorizados por cada uno de los 29 estudios incluidos con detalles del tiempo de seguimiento y de las características de los pacientes.

Aunque la patología reumatológica más frecuente, la osteoartritis, no ha sido incluida debido a la carencia de estudios que reunieron los criterios de selección, este trabajo es probablemente un estudio que será de la consulta y citación de múltiples estudios posteriores en los que la mortalidad de las enfermedades reumáticas sea un tema a considerar. Recomendamos intensamente su lectura en detalle.

Densidad mineral ósea en niños con Lupus

La tradicional asociación entre LES y osteoporosis se justifica por la exposición a factores de riesgo habituales como la escasa actividad física, el uso de corticoides, la inflamación activa crónica y las alteraciones biomecánicas. A eso se suma la limitada exposición solar que se suele recomendar a estos pacientes y que añaden una disminución de los niveles del 25(OH)-Vitamina D. 

Considerando que el 90% del pico óseo se alcanza al término de la adolescencia, los pacientes pediátricos con LES requieren una mayor atención del seguimiento de la densidad mineral ósea.

Al respecto, Lim y colaboradores han publicado un estudio longitudinal para identificar los factores predictores de la evolución de la masa ósea.

Para ello incluyeron a 68 pacientes, con una media de edad al diagnóstico de 13.1 años, de los que el 84% fueron mujeres. Se realizaron tres densitometrías separadas aproximadamente por un año. La media de las puntuaciones z de las DMO de columna lumbar de los pacientes disminuyó a lo largo del tiempo: -0.42 en la primera, -1.02 en la segunda y -1.11 en la tercera.

En el primer año, un 9% de los pacientes presentaron una densidad ósea baja definida como z<-2.0. Al término del seguimiento este porcentaje alcanzó el 19%. 

Los autores hicieron uso de un modelo de regresión lineal para determinar una trayectoria de deterioro de la DMO de -0.06 puntos del score z/año. Dicho análisis demostró que la predicción de deterioro de la DMO se puede establecer en función del estado de desarrollo puberal al diagnóstico, la exposición a corticoides y el valor DMO z inicial.

Se han realizado estudios descriptivoc previos que han demostrado una menor DMO en pacientes pediátricos con LES sin embargo este trabajo es el primero que establece un patrón predictivo de deterioro de la DMO. De acuerdo con los resultados de este estudio se extrae que el deterioro de la DMO en pacientes pediátricos con LES se puede dividir en dos grupos: Los pacientes púberes que al diagnóstico presentan una z baja y aquellos que al momento del diagnóstico son prepúberes. El grupo de pacientes púberes al diagnóstico es que presenta una treyectoria de deterioro de la DMO más importante. Estos resultados, que podrían ser dificilmente comprensibles podrían explicarse por factores hormonales condicionantes de la fisiología de la masa ósea.

La exposición a corticoides merece una valoración meditada. Por una parte, la cuantificación de las dosis acumuladas son una limitación para los estudios científicos debido a que las dosis utilizadas varían en el tiempo, se utilizan escalas descendentes e incluso dosis intermitentes. La impresión de los autores es que la dosis de corticoides no es tan importante como el tiempo de utilización sostenida sin embargose requiere un diseño específico para sostener dicha opinión. Más importante aún es la consideración de que el uso de corticoides es secundaria a incrementos en la actividad de la enfermedad por lo  que el detrimento de la densidad mineral ósea de los pacientes puede deberse tanto al conocido efecto de los corticoides como a la propia actividad inflamatoria de la enfermedad.

Referencia

Lim LSH, Benseler SM, Tyrrell PN, Harvey E, Herbert D, Charron M, et al. Predicting longitudinal trajectory of bone mineral density in paediatric systemic lupus erythematosus patients. Ann. Rheum. Dis. 2012 oct;71(10):1686–91.

Tema de Revisión. Tendinopatía Lúpica

Salvo en el caso de la artropatía deformante del lupus, la atención que se le presta a las tendinitis parece ser significativamente menor que a la artropatía lúpica. A continuación una breve reseña sobre este tema.

Desde el punto de vista clínico, el dolor tendinoso suele presentarse de forma progresiva con un patrón mixto y de una intensidad variable. Los tendones extensores del carpo y los flexores y extensores de las manos son los más frecuentemente afectados aunque también se describe afectación tendinosa en codos, rodilla y tendones de los pies.

Pie lúpico. La ecografía (a) muestra el trayecto teórico donde debería encontrarse el tendón. La imagen (b) muestra el corte longitudinal del tendón extensor luxado y acompañado de un halo hipoecoico.

La afectación tendinosa en el LES es probablemente tan extendida dentro del aparato locomotor como la propia artropatía lúpica. La introducción de la ecografía musculoesquelética en la valoración de los pacientes reumatológicos ha permitido identificar algún grado de afectación tendinosa en proporciones que alcanzan el 65%(1).

Desde el punto de vista morfológico se pueden distinguir dos tipos de afectación de los tendones antes de producirse una rotura. Durante las etapas iniciales, el hallazgo más frecuente es un depósito de fibrina entre las fibras del tendón y una disminución de la población de sinoviocitos con empobrecimiento del grosor de las fibras. La neovasculariación y el depósito de material inflamatorio son otros hallazgos frecuentes. La expresión ecográfica de esta fase es la de un tendón engrosado, hipoecoico que puede incluso presentar señal PD. En situaciones más tardías se los hallazgos anatomopatológicos son similares aunque la vascularización se empobrece probablemente por un fenómeno vaso oclusivo relacionado con la actividad de la enfermedad y destacan mayor depósito fibrinoide y menor población de fibras. En este punto, el hallazgo ecográfico es el de un tendón hipoecoico y adelgazado.(2–6) Según dos estudios realizados en tendones de las manos(5,6) de pacientes lúpicos, la prevalencia de tendinopatía se encuentra entre el 16 y el 30% sin embargo esta cifra depende del punto de referencia utilizado. En el trabajo de Yoon y colaboradores(5) la tendinosis de manos detectada fue predominantemente del tipo inicial (aumento de grosor y disminución de la ecogeneidad) mientras que en las observaciones realizadas por nuestro grupo(6) la tendinopatía se repartía equiparablemente en ambos tipos de tendinosis. Las tendinitis lúpicas son frecuentemente asimétricas siendo predominantemente afectado el tendón rotuliano (65%), seguido por el aquileo (27%) y los flexores de los dedos de las manos.(7,8)

La rotura tendinosa, no se produce necesariamente en el contexto de una tendinitis lúpica tardía aunque desde una perspectiva mecánica, son estas situaciones las más propicias y al mismo tiempo son estos tendones los menos capacitados para afrontar tensiones altas. Debido a que algunas roturas tendinosas pueden pasar desapercibidas por su parcialidad la prevalencia de éstas no es conocida. Pese a todo esto y siendo la tendinopatía rotuliana la más freucuentemente encontrada, la prevalencia de rotura espontánea de este tendón sigue siendo un hecho anecdótico.(9)

No se ha conseguido relacionar la actividad de la enfermedad o algún patrón clínico o analítico con la probabilidad de desarrollar una ruptura tendinosa. La propia actividad de la enfermedad sin embargo podría justificar el proceso inflamatorio que condiciona los cambios morfológicos en el tendón. El uso de corticoides sería otro condicionante tradicional. Los sobreesfuerzos físicos o traumatismos podrían incluirse como eventos finalmente desencadenantes del proceso aunque en las series consultadas, las rupturas espontáneas no son infrecuentes.(7,8)

La RMN ha abierto nuevas posibilidades al diagnóstico de la patología tendinosa en el lupus. En un estudio realizado en pacientes con deformidad de Jaccoud se identificó, mediante resonancia magnética, un 40% de prevalencia de afectación tendinosa en las manos (10) incluyendo tanto tendones flexores como extensores.

Está suficientemente claro que salvo hallazgos ecográficos y apuntes epidemiológicos sobre series de casos disponemos de información escasa sobre la patología tendinosa en el LES. Estudios orientados a relacionar las tendinopatías con condicionantes propios de la enfernedad, su situación o su tratamiento así como recomendaciones para la vigilancia de los tendones, son especialmente necesarios.

1. Wright S, Filippucci E, Grassi W, Grey A, Bell A. Hand arthritis in systemic lupus erythematosus: an ultrasound pictorial essay. Lupus. 2006;15(8):501–6.
2. Zea A, Romero F, illera O. Manifestaciones del aparato locomotor. Lupus Eritematoso Sistémico. 2da ed. Barcelona: MRA Ediciones; 2002. p. 102–3.
3. Bianchi S, Martinoli C. Ecografía musculoesquelética. Primera. Madrid: Marban; 2011.
4. Delle Sedie A, Riente L, Scirè CA, Iagnocco A, Filippucci E, Meenagh G, et al. Ultrasound imaging for the rheumatologist. XXIV. Sonographic evaluation of wrist and hand joint and tendon involvement in systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol. 2009 dic;27(6):897–901.
5. Yoon HS, Kim KJ, Kim EO, Yoon CH, Kim WU. Ultrasonographic evaluation of asymptomatic hand and wrist joint in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2011;70(Suppl3):310.
6. Guillen Astete C, Macía Villa C, Boteanu A, Sifuentes Giraldo W, Zea Mendoza A. Ultrasonography assessment of non-deforming lupus arthropathy. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl3):675.
7. Furie RA, Chartash EK. Tendon rupture in systemic lupus erythematosus. Semin. Arthritis Rheum. 1988 nov;18(2):127–33.
8. Formiga F, Moga I, Pac M, Valverde J, Fiter J, Palom X. [Spontaneous tendinous rupture in systemic lupus erythematosus. Presentation of 2 cases]. Rev Clin Esp. 1993 mar;192(4):175–7.
9. Lu M, Johar S, Veenema K, Goldblatt J. Patellar tendon rupture with underlying systemic lupus erythematosus: a case report. J Emerg Med. 2012 jul;43(1):e35–38.
10. Ostendorf B, Scherer A, Specker C, Mödder U, Schneider M. Jaccoud’s arthropathy in systemic lupus erythematosus: differentiation of deforming and erosive patterns by magnetic resonance imaging. Arthritis Rheum. 2003 ene;48(1):157–65.

Predictores de buena respuesta a Belimumab en pacientes con LES

En el número de Agosto de ARD, van Vollenhoven y colaboradores han publicado un estudio de acceso libre orientado a identificar los predictores de respuesta al tratamiento con Belimumab en pacientes con LES.

El estudio se basó en los resultados del BLISS-52 y el BLISS-76, ambos estudios que compararon la eficacia a 52 y 76 semanas de la molécula inhibidora específica de la estimulación del linfocito B, Belimumab, comparada con placebo. Ambos demostraron la superioridad del tratamiento con Belimumab y terapia convencional comparada con la terapia convencional sólo.

Con una N de 865 y 819 respectivamente, ambos trabajos comparaban la dosis de 1 y 10 mg/Kg. Todos los paciente tenían un SELENA-SLEDAI de 6 o superior y AAN superiores a 1:80 y aDNA superior a 30 IU/ml. La dosis de Belimumab se infundió los días 0, 14 y 28 y desde entonces cada 28 días. La variable de salida principal fue el SRI que es un índice compuesto SELENA-SLEDAI, que requería al menos una reducción de 4 puntos.

El trabajo en cuestión analizó las características demográficas, los indicadores de actividad, el perfil serológico y el uso de CEs o inmunosupresores confrontando estas con el índice compuesto SELENA-SLEDAI.

Se realizó un análisis univariado y multivariado para identificar los factores asociados a mejor respuesta al Belimumab. En la semana 52 el índice de respuesta en los pacientes con complementemia baja o aDNA positivo fue del 31,7% en el grupo placebo, 41,5% en el grupo de Belimumab 1mg/Kg (p<0,001) y 51,5% (p<0,002) en el grupo de Belimumab 10mg/Kg. En los mismos grupos, la proporción de pacientes que alcanzaron un SELENA-SLEDAI superior o igual a 10 fue de 44,3%, 58,0% (p<0,001) y 63,2% (p<0,001).

Los autores concluyen que el uso de Belimumab es especialmente beneficioso en pacientes con mayor índice de actividad, con positividad de los aDNA, con complemento bajo y con necesidad de tratamiento corticoideo desde el inicio del cuadro.

Factores analíticos de mal pronóstico gestacional del LES y sindrome antifosfolípido.

En el número de este mes del Arthritis & Rheumatism, Lockshin y colaboradores han publicado un interesante estudio conducido con el propósito de discriminar qué anticuerpos antifosfolípido condicionan las complicaciones del embarazo en pacientes con LES o con síndrome antifosfolípido.

Para ello realizaron un estudio sobre 144 mujeres embarazadas (116 embarazos normales y 28 con adversidades). Todas ellas tenían Anticoagulante lúpico, anticardiolipina o anti-B2GPI positivos. De las pacientes con ALE positivo, 39% tuvieron un embarazo adverso y de las pacientes con ALE negativo, 3% tuvieron un embarazo adverso (p<0,0001). Por separado, se analizó a las pacientes con una IgG aCL > de 40 unidades/mL. De este subgrupo, entre quienes tuvieron un ALE positivo, el 43% tuvieron un embarazo adverso y un 8% entre las que lo tuvieron negativo (p=0,002). En el resto de análisis univariado la presencia de IgM aCL, IgG B2GPI o IgM B2PGI no se evidenció ninguna diferencia en el outcome de los embarazos.

Un resultado interesante es que la presencia de LES exclusivamente e independientemente del perfil antifosfolípido no se asoció a un peor outcome del embarazo (23% en LES y 17% en no LES- p>0,05). 

Finalmente, y quizás más importante: La positividad de aCL, B2GPI y ALE no se asociaron a un peor embarazo más que el ALE positivo solo.

Sin duda de un trabajo muy interesante y potencialmente útil en la práctica clínica especialmente de cara a valorar junto con los pacientes el riesgo que adopta una paciente optar por embarazarse.

La definición que ha sido establecida como embarazo adverso ha sido: Muerte fetal inexplicable a las 12 semanas, muerte neonatal antes del alta de la madre, complicaciones de la prematuridad, parto pretérmino antes de las 34 semanas debido a preclamsia, preclamsia como tal, insuficiencia placentaria y masa fetal inferior a la que corresponde a la edad gestacional.

El problema más importante de este estudio es un elemento externo al mismo. De las 279 pacientes referidas como aPL(+), se confirmó el resultado serológico en sólo 132. Por otro lado de las 239 pacientes remitidas con LES y aPL (-) se identificaron 10 pacientes positivas.

La determinación de aCL y aB2GPI por laboratorios comerciales es a la luz de estos resultados es ciertamente un impedimento para establecer decisiones de responsabilidad como desaconsejar un embarazo si es que nuestro laboratorio no es suficientemente fiable. El ALE requiere una triple determinación en panel de dRVVT, APTT y dPT. La determinación de aCL requiere un ensayo inmunoabsorbente de cardiolipina. Finalmente la determinación de B2GPI se realizó utilizando una placa de microtitulación impregnada del antigeno de B2GPI y diluido en salino basificado a un pH 9,6 e incubado 12 horas a 4ºC.

La última observación sobre el presente trabajo es relacionada con el análisis estádistico que aunque impecable se tuvo que realizar usando pruebas no paramétricas debido a que la incidencia de embarazos adversos asociados a algunas determinaciones fueron especialmente escasas.

Referencia

Lockshin MD, Kim M, Laskin CA, Guerra M, Branch DW, Merrill J, et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis & Rheumatism. 2012 jun 26;64(7):2311–8.

Imágenes y revisión: La artropatía de Jaccoud en los pies.

La artropatía de Jaccoud es una forma de afectación articular que se puede encontrar hasta en un 10% de los pacientes con LES.

La artropatía de Jaccoud se caracteriza clásicamente por una desviación en ráfaga cubiral de las MCFs, hiperextensión de las IFPs ("dedos en cuello de cisne") e hipertextensión de la interfalángica del pulgar ("Pulgar en Z").

En una entrada previa hemos discutido los problemas que existen en el sistema de clasificación de la artropatía lúpica, donde se incluye esta categoría como deformante y no erosiva. Sin embargo tras los primeros años, se han descrito la aparición de erosiones en forma de gancho a nivel de las cabezas de los metacarpianos y el tibial de los metatarsianos.

Ya hemos discutido también que gracias a la RMN y la US, se han detectado pequeñas erosiones que previamente no formaban parte de la definición de esta categoría y que junto con la efusión articular y la hipertrofia sinovial denotan una importante actividad inflamatoria propiamente articular y desplaza a priori la teoría de la dependencia exclusiva de un problema de hiperlaxitud tendinosa.

Mizutani y Quizmorio en un viejo artículo de 1984 publicado en el Journal of Rheumatology describieron un escenario clínico de ensanchamiento del área de las articulaciones MTFs (ensanchamiento del pie), hallux valgus, dedos en martillo y subluxación de las MTFs en un 83% de pacientes con artropatía de Jaccoud y sólo en un25% de pacientes lúpicos sin Jaccoud. Los autores nominaron este tipo de presentación como "Pie Lúpico".

Presentamos el caso de una paciente de 68 años, de raza afroamericana, con diagnóstico de LES a los 30 años.

La fotografía de la izquierda muestra la afectación articular de las manos con un claro Jaccoud en la mano derecha.

En esta fotografía podemos apreciar el pie izquierdo de la paciente con un prominente hallux valgus, desviación en ráfaga peroneal e importante ensanchamiento del pie a nivel de las MTFs.

En esta vista lateral se observa parcialmente los dedos en martillo segundo a cuarto.

En esta imagen podemos observar el estudio ecográfico de la primera MTF.

En la foto de la izquierda vemos la disposición de la sonda para poder estudiar (a) la articulación en su aspecto longitudinal dorsal y (b) la disposición del tendón extensor.

En la imagen derecha superior (a) se observa una total ausencia del aparato tendinoso extensor y una hipertrofia sinovial que ocupa la totalidad de la cápsula así como una pérdida casi completa del cartílago articular.

En la imagen derecha inferior se aprecia un tendón extensor adelgazado rodeado de un halo hipoecoico (cabeza de flecha) que denota una sinovitis asociada.

En esta imagen podemos apreciar el estudio Power Doppler de la primera MTF en el que se aprecia actividad intracapsular grado I.

Lecturas recomendadas:

• Mizutani W, Quismorio FP Jr. Lupus foot: deforming arthropathy of the feet in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1984 feb;11(1):80–2.
• Reilly PA, Evison G, McHugh NJ, Maddison PJ. Arthropathy of hands and feet in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1990 jun;17(6):777–84.
• Santiago MB, Galvão V. Jaccoud arthropathy in systemic lupus erythematosus: analysis of clinical characteristics and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2008 ene;87(1):37–44.

Perfil de actividad del Micofenolato y la Ciclofosfamida en las poblaciones linfocitarias de pacientes con LES

En el último número de Clinical Rheumatology, Zhao et al, ha publicado un pequeño pero interesante trabajo con el propósito de explorar la actividad reguladora de los linfocitos por dos viejas terapias, vigentes en la actualidad, contra el LES.

Se trata de un estudio prospectivo de dos cohortes, una de pacientes con LES y otra de controles seleccionados y ajustados a los casos por edad, etnia y sexo. A ambos grupos se les realizó un perfil linfocitario con marcadores CD3(+)CD4(+) y CD3(+)CD8(+)para linfocitos T, CD16CD56 para NK, CD3(+)CD16CD56 para NKT y CD3(-)CD19 para linfocitos B. También se obtuvo la fracción CD4/CD8, la complementemia y la magnitud de la PCR.

Los porcentajes CD3+CD4+ T, CD3–CD16CD56+ NK y CD3+CD16CD56+ NKT y el ratio CD4+/CD8+ fue significativamente menor en pacientes con LES mientras que las células CD3+CD8+ T y CD3–CD19+ B fueron mayores en los controles. Existió una correlación significativa entre la disminución de estos linfocitos y el índice de actividad (SLEDAI) y los niveles de complementemia.

Después de 4 semanas de tratamiento con CYC o MMF (dos grupos separados del grupo de pacientes), la cifra de células CD3+CD4+ T se incrementó significativamente (P<0.05). Además ambos tratamientos tendieron a incrementar la cifra de linfocitos CD3+ T y la de células CD3–CD16CD56+NKT y disminuir las células CD3–CD16CD56+ NK y CD3+CD8+ T.

Los autores señalan que ambas terapias cumplen con reordenar las proporciones anómalas de linfocitos. Indican que la estrecha relación con el SLEDAI permite vincular a la actividad linfocitaria como uno de los principales factores asociados a la severidad de la enfermedad.

Añaden finalmente, que dados los paralelos resultados mostrados en este ámbito por la CYC y el MMF, la decisión terapéutica debería orientarse hacia el fármaco con un perfil de seguridad mayor.

Zhao L, Jiang Z, Jiang Y, Ma N, Wang K, Zhang Y. Changes in immune cell frequencies after cyclophosphamide or mycophenolate mofetil treatments in patients with systemic lupus erythematosus. Clinical Rheumatology [Internet]. 2012 feb 21 [citado 2012 mar 9]; Available a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22349930

Terapia precoz con RTX en pacientes recientemente diagnosticados de LES

En el número de marzo de Rheumatology, Ezeonyeji y Isenberg han publicado una serie de 8 casos de pacientes con diagnóstico reciente (entre 2008 y 2010) de LES y tratados con RTX con el propósito de reducir su exposición a corticoides.

El régimen de tratamiento utilizado fue de 1g de RTX en los días 1 y 14 y 750 mg de Ciclofosfamida en el día 2. Antes de la admnistración de RTX todos los pacientes recibieron 100 mg de metilprednisolona.

Se identificaron 3 controles por cada paciente con similar edad, misma etnia y sexo y un aproximado tiempo de evolución.

Los recuentos de CD19 ratificaron el efecto depletor del RTX en todos los pacientes. Se realizó una comparación entre los 8 pacientes y sus controles en términos del BILAG, de la magnitud de los reactantes de fase aguda y de la dosis acumulada de corticoides. En estos tres parámetros, los pacientes tratados con RTX presentaron una clara ventaja sobre los controles con hallazgos estadísticamente significativos (excepto en la dosis acumulada de CEs, donde se estableció solamente una tendencia a la reducción).

Concluyen los autores que pese a esfuerzos fallidos anteriores, existe actualmente un sustento más sólido para considerar el uso de RTX en etapas más tempranas del LES y proponen el diseño de ensayos clínicos en esta línea teniendo como principales variables de salida la reducción de la dosis acumulada de CEs y la mejora de los índices de actividad de la enfermedad.

Referencia
1. Ezeonyeji AN, Isenberg DA. Early treatment with rituximab in newly diagnosed systemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen. Rheumatology (Oxford). 2012 mar;51(3):476–81.