La Dra. M. Ahijón ha escrito recientemente una publicación sobre las terapias en el LES cuya diana está en las células B. La presente entrada es un breve resumen comentado de dicho documento.
Anticuerpos
anti-CD20
Rituximab:
Rituximab
es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra una proteína de superficie
expresada en los Linfocitos B maduros pero no en los pro-linfocitos B ni en las
células plasmáticas (1,2). Este fármaco
fue aprobado inicialmente por la FDA en 1997 para el tratamiento del Linfoma no
Hodgkin, su uso en reumatología comenzó posteriormente siendo aprobado por la
FDA en 2006 para el tratamiento de la Artritis Reumatoide resistente a los
anti-TNF. Varios estudios no controlados
han demostrado la utilidad del Rituximab en el Lupus Eritematoso Sistémico
(3-12), sin embargo, dos importantes ensayos controlados y aleatorizados (LUNAR
y EXPLORER), no fueron capaces de demostrar superioridad del tratamiento con
rituximab en pacientes con LES. El estudio EXPLORER (13) se realizó en
pacientes norteamericanos con LES clínicamente activo, definido por al menos
una puntuación BILAG A en algún órgano o sistema ó BILAG B en 2 órganos o
sistemas a pesar de tratamiento con Azatioprina, Micofenolato Mofetilo o
Metotrexato. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir Rituximab o placebo
añadido a su tratamiento de base más 10 semanas de corticoides a altas dosis.
El objetivo era demostrar el beneficio de añadir Rituximab a la terapia
convencional. En el estudio no se objetivaron diferencias entre ambos grupos,
sin embargo en un análisis por subgrupos se objetivó una mejoría significativa
con rituximab en pacientes afro-americanos e hispanos comparados con pacientes
caucásicos, lo que podría sugerir que pacientes con un curso más agresivo de la
enfermedad podrían beneficiarse del tratamiento con rituximab. El estudio LUNAR
(14) se realizó en pacientes con nefritis lúpica clase III o IV, los pacientes
recibían tratamiento de inducción con micofenolato mofetilo más altas dosis de
corticoides y rituximab o placebo. Este ensayo tampoco alcanzó sus objetivos
primarios ni secundarios, sin embargo sí demostró superioridad del Rituximab
frente a placebo en algunos parámetros como la disminución de la proteinuria,
la mejoría de la función renal y una mayor disminución de la dosis de corticoides.
También se objetivó una mejor respuesta
en los pacientes de raza negra aunque las diferencias encontradas no fueron
estadísticamente significativas.
No deja de ser llamativa la diferencia encontrada
en los resultados de los múltiples estudios no aleatorizados realizados con
Rituximab y los resultados de los ensayos LUNAR y EXPLORER. Una posible
explicación es que en el LUNAR y el EXPLORER se reclutaron pacientes con LES
con actividad leve-moderada no refractarios a tratamiento convencional, de
hecho, la mitad de los pacientes incluidos en el estudio LUNAR habían tenido un
único episodio de nefritis lúpica. En los estudios no aleatorizados, sin
embargo, los pacientes reclutados eran refractarios a tratamiento convencional.
Otro hecho interesante es la mejor respuesta encontrada entre pacientes de raza
negra en ambos estudios, lo que sugiere que aquellos pacientes con peor
pronóstico serían los que más se beneficiarían del tratamiento con Rituximab.
Otra
diferencia fundamental entre los estudios no aleatorizados y el EXPLORER y el
LUNAR es el tratamiento de base utilizado, ya que en estos 2 últimos estudios
se usaron agentes inmunosupresores de primera línea, que han podido enmascarar
el potencial beneficio del Rituximab. Por otro lado, ni en el LUNAR ni en el
EXPLORER se incluyó la asociación de ciclofosfamida con rituximab, una de las
combinaciones que ha obtenido mejores resultados en los estudios no
controlados.
Por último, los objetivos primarios del estudio EXPLORER eran quizás
demasiado exigentes, ya que se evaluaba la respuesta en la semana 24 y las
respuestas en el LES pueden ser más tardías. Además el BILAG clásico utilizado
para medir respuesta tiene tendencia a acentuar la importancia de brotes
menores.
Ocrelizumab:
Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra las células
CD20 positivas. El estudio BELONG(15) comparó la eficacia de Ocrelizumab frente
a placebo en pacientes con nefritis lúpica clase III/IV en tratamiento con MMF
o ciclofosfamida. Este estudio demostró mejores resultados en el grupo tratado
con Ocrelizumab, pero tuvo que ser suspendido en 2010 debido la aparición de
infecciones graves en algunos pacientes de este grupo.
Anticuerpos
anti-CD22
Epratuzumab
Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1κ que se une a la molécula CD22, expresada fundamentalmente en la
superficie de las células B maduras IgM e IgD+, y en menor medida en el citoplasma y en
la superficie de las células pro-B y pre-B (16,17). En 2006 se llevó a cabo el primer estudio con
epratuzumab, se trataba de un estudio abierto en el que 14 pacientes con LES
fueron tratados con cuatro dosis de 360 mg/m2 de epratuzumab
administradas cada 2 semanas con buenos resultados y tolerancia(18).
Posteriormente dos grandes ensayos aleatorizados (ALLEVIATE-1 y ALLEVIATE-2)
compararon epratuzumab frente a placebo añadidos a tratamiento estándar. Estos
estudios tuvieron que ser suspendidos por problemas de abastecimiento del
fármaco, sin embargo, los resultados en la semana 24 demostraron que los
pacientes en tratamiento con epratuzumab requirieron menores dosis de
corticoides que el grupo placebo (19). Recientemente se han publicado los
resultados del estudio EBLEM realizado en 227 pacientes con LES
moderado-severo, que concluían que 2400mg de epratuzumab (dosis acumulativa)
eran bien tolerados y se asociaban con mejoría clínica (20). Será necesaria más
evidencia científica para concluir la eficacia de este fármaco.
Belimumab:
La familia BLyS ( B
Lymphocite Stimulator), también conocida como BAFF ( B-cell-activation factor),
está compuesta por dos ligandos, que son BLyS y APRIL ( A Proliferation Inducing
Ligand), y tres receptores, que son BLyS Receptor 3 (BR3), Transmembrane
Activator and Calcium-signalling modulating and cyclophilin ligand (CAML)
Interactor (TACI) y B-cell Maduration Antigen (BCMA). El ligando BLyS puede
unirse a cualquiera de los receptores, mientras que APRIL solo se une al
receptor BCMA y TACI. La función de la familia BLyS de receptores y ligandos no
es del todo conocida, pero parece estar implicada en la maduración de los
linfocitos B a varios niveles. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado
IgGλ que neutraliza el ligando BLyS. Inicialmente
no demostró una mejoría significativa comparado contra placebo en un estudio
fase II realizado en 449 pacientes con LES (21). Posteriormente dos estudios
fase III (BLISS-52 y BLISS-76) alcanzaron sus objetivos primarios y secundarios
y la FDA aprobó este fármaco para pacientes con LES. El estudio BLISS 52 se
realizó en pacientes de Sur América, Asia y Europa del Este, mientras que el
BLISS 76 se realizó en pacientes de Norte América y Europa. Los pacientes
debían tener una puntuación de la menos 6 en el SELENA-SLEDAI para ser
incluidos en los estudios (aunque los pacientes con nefritis lúpica severa o
afectación neuropsiquiátrica fueron excluidos), y todos debían tener títulos de
ANA o anti-DNA positivos. La respuesta al tratamiento fue medida en ambos
estudios utilizando un índice compuesto, el SRI (Systemic Lupus Erythematosus
Responder Index), que define respuesta como una reducción de 4 o más puntos en
el SELENA-SLEDAI, no nuevas puntuaciones A o más de dos puntuaciones B en ninguno de los dominios BILAG y que no haya
empeoramiento en la puntuación del PGA (physician global assessment). El
objetivo primario de ambos estudios era la respuesta SRI en la semana 52,
siendo uno de los objetivos secundarios del BLISS 76 la respuesta SRI en la
semana 76. Ambos estudios alcanzaron su objetivo primario con una respuesta
mayor a tratamiento en el grupo con belimumab frente al grupo placebo,
observándose además una respuesta dosis-dependiente, obteniendo el grupo con
belimumab 10mg/kg mejor respuesta comparado con placebo que el grupo con
belimumab 1mg/kg. El estudio BLISS 76 encontró mejor respuesta SRI en la semana
76 en el grupo con belimumab en comparación con placebo pero las diferencias no
fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, la mejoría obtenida en los
niveles de complemento, así como en los títulos de anti-DNA se mantuvo en el
grupo con belimumab desde la semana 8 hasta la semana 76, lo que respalda la
longevidad del efecto producido por el belimumab en el control de la
enfermedad. En resumen, ambos estudios concluyeron que belimumab era seguro y
efectivo para pacientes con LES seropositivos, existiendo evidencia de la
duración del efecto del belimumab hasta la semana 76 (22,23).
Atacicept:
Atacicept es una proteína recombinante humana entre uno de los
reeceptores BLyS y la fracción Fc de la IgG que inhibe BLyS y APRIL. El estudio
APRIL-SLE es un estudio randomizado doble ciego comparando atacicept frente a
placebo en 461 pacientes con LES moderado-severo. Los resultados en la semana
52 de este estudio sugieren un menor riesgo de brotes en el grupo tratado con
atacicept 150mg, aunque los objetivos primarios de este estudio no se
alcanzaron debido a dos infecciones respiratorias graves que obligaron a
finalizar este brazo del estudio. Se objetivó un efecto favorable en el grupo
con atacicept en los niveles de complemento y anti-DNA, una disminución en el
número de células B maduras y células plasmáticas y un descenso de las cifras
de IgG, IgM e IgA. Curiosamente no se observaron niveles anormales de IgG en
ninguno de los dos pacientes que desarrollaron las infecciones respiratorias.
Bibliografía
Dado que se trata de un resumen comentado de un artículo original, omitimos las citas bibliográficas que nos ha remitido la autora. Una vez publicado el artículo original, dejaremos aqui la cita correspondiente del mismo.
No hay comentarios:
Publicar un comentario