Lupus Eritematoso Sistémico: La serie española RELESSER

El registro de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) de la Sociedad Española de Reumatología (RELESSER) ha permitido al grupo de investigación de enfermedades sistémicas publicar este mes en la prestigiosa revista Medicine, en acceso abierto, los resultados del análisis de los datos de pacientes con LES incluidos entre Octubre de 2011 y Agosto de 2012 a nivel nacional.

El registro RELESSER incluyó datos de 4029 pacientes procedentes de 45 centros sanitarios de distintas provincias de España. Los pacientes incluidos no sólo fueron pacientes que cumplían 4 criterios de clasificación de LES (ACR 1997) sino aquellos que cumplián 3 criterios y que se denominaron "Lupus incompleto" (iLES). Esto ha permitido que el estudio consiga establecer comparaciones entre el comportamiento epidemiológico/demográfico y clínico de estos dos grupos de pacientes. 

Entre las diferencias más destacables de estos dos grupos, los investigadores demuestran que el iLES presenta con menor frecuencia en mujeres que el LES completo (84.9% vs 90.3%), mas tarde (41.0 vs. 32.6 años) y que su diagnóstico se retrasa más tiempo (7.0 vs 5.0 años).

Uno de los hallazgos más interesantes es el del analísis bivariado y multivariado de la proporción de aparición de los criterios de clasificación de LES en el grupo de pacientes con iLES y LES. Este análisis ha permitido distinguir al rash malar, las úlceras orales y el compromiso renal como los criterios que con mayor probabilidad corresponderán a un pacientes con LES de uno con iLES.

Otros importantes hallazgos obtenidos de este registro es el análisis de mortalidad (4.7% en iLES y 6.3% en LES) y la proporción de pacientes que han requerido al menos una hospitalización (28% en iLES y 44.6% en LES).

Este estudio pasa a ser un trabajo de cita obligatoria en todos los estudios que en adelante abarquen a población mediterránea afectada por LES o a futuros estudios epidemiológicos sobre el tema. Es sin duda una lectura recomendada.

Referencia

Rúa I, Richi P, López FJ, Galindo M. Comprehensive description of clinical characteristics of a large systemic lupus erythematosus cohort from the spanish rheuamtology society lupus registry (RELESSER) with emphasis on complete versus incomplete lupus differences. Medicine 2015:94(1).1-10

Revisión de un tema: Terapias dirigidas contra la célula B en el Lupus Eritematoso Sistémico

La Dra. M. Ahijón ha escrito recientemente una publicación sobre las terapias en el LES cuya diana está en las células B. La presente entrada es un breve resumen comentado de dicho documento.

Anticuerpos anti-CD20

Rituximab:

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra una proteína de superficie expresada en los Linfocitos B maduros pero no en los pro-linfocitos B ni en las células plasmáticas (1,2).  Este fármaco fue aprobado inicialmente por la FDA en 1997 para el tratamiento del Linfoma no Hodgkin, su uso en reumatología comenzó posteriormente siendo aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de la Artritis Reumatoide resistente a los anti-TNF.  Varios estudios no controlados han demostrado la utilidad del Rituximab en el Lupus Eritematoso Sistémico (3-12), sin embargo, dos importantes ensayos controlados y aleatorizados (LUNAR y EXPLORER), no fueron capaces de demostrar superioridad del tratamiento con rituximab en pacientes con LES. El estudio EXPLORER (13) se realizó en pacientes norteamericanos con LES clínicamente activo, definido por al menos una puntuación BILAG A en algún órgano o sistema ó BILAG B en 2 órganos o sistemas a pesar de tratamiento con Azatioprina, Micofenolato Mofetilo o Metotrexato. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir Rituximab o placebo añadido a su tratamiento de base más 10 semanas de corticoides a altas dosis. El objetivo era demostrar el beneficio de añadir Rituximab a la terapia convencional. En el estudio no se objetivaron diferencias entre ambos grupos, sin embargo en un análisis por subgrupos se objetivó una mejoría significativa con rituximab en pacientes afro-americanos e hispanos comparados con pacientes caucásicos, lo que podría sugerir que pacientes con un curso más agresivo de la enfermedad podrían beneficiarse del tratamiento con rituximab. El estudio LUNAR (14) se realizó en pacientes con nefritis lúpica clase III o IV, los pacientes recibían tratamiento de inducción con micofenolato mofetilo más altas dosis de corticoides y rituximab o placebo. Este ensayo tampoco alcanzó sus objetivos primarios ni secundarios, sin embargo sí demostró superioridad del Rituximab frente a placebo en algunos parámetros como la disminución de la proteinuria, la mejoría de la función renal y una mayor disminución de la dosis de corticoides. También  se objetivó una mejor respuesta en los pacientes de raza negra aunque las diferencias encontradas no fueron estadísticamente significativas.

No deja de ser llamativa la diferencia encontrada en los resultados de los múltiples estudios no aleatorizados realizados con Rituximab y los resultados de los ensayos LUNAR y EXPLORER. Una posible explicación es que en el LUNAR y el EXPLORER se reclutaron pacientes con LES con actividad leve-moderada no refractarios a tratamiento convencional, de hecho, la mitad de los pacientes incluidos en el estudio LUNAR habían tenido un único episodio de nefritis lúpica. En los estudios no aleatorizados, sin embargo, los pacientes reclutados eran refractarios a tratamiento convencional. Otro hecho interesante es la mejor respuesta encontrada entre pacientes de raza negra en ambos estudios, lo que sugiere que aquellos pacientes con peor pronóstico serían los que más se beneficiarían del tratamiento con Rituximab.

Otra diferencia fundamental entre los estudios no aleatorizados y el EXPLORER y el LUNAR es el tratamiento de base utilizado, ya que en estos 2 últimos estudios se usaron agentes inmunosupresores de primera línea, que han podido enmascarar el potencial beneficio del Rituximab. Por otro lado, ni en el LUNAR ni en el EXPLORER se incluyó la asociación de ciclofosfamida con rituximab, una de las combinaciones que ha obtenido mejores resultados en los estudios no controlados.

Por último, los objetivos primarios del estudio EXPLORER eran quizás demasiado exigentes, ya que se evaluaba la respuesta en la semana 24 y las respuestas en el LES pueden ser más tardías. Además el BILAG clásico utilizado para medir respuesta tiene tendencia a acentuar la importancia de brotes menores.

Ocrelizumab:

Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra las células CD20 positivas. El estudio BELONG(15) comparó la eficacia de Ocrelizumab frente a placebo en pacientes con nefritis lúpica clase III/IV en tratamiento con MMF o ciclofosfamida. Este estudio demostró mejores resultados en el grupo tratado con Ocrelizumab, pero tuvo que ser suspendido en 2010 debido la aparición de infecciones graves en algunos pacientes de este grupo.

Anticuerpos anti-CD22

Epratuzumab

Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1κ que se une a la molécula CD22, expresada fundamentalmente en la superficie de las células B maduras IgM e  IgD+, y en menor medida en el citoplasma y en la superficie de las células pro-B y pre-B (16,17).  En 2006 se llevó a cabo el primer estudio con epratuzumab, se trataba de un estudio abierto en el que 14 pacientes con LES fueron tratados con cuatro dosis de 360 mg/m² de epratuzumab administradas cada 2 semanas con buenos resultados y tolerancia(18). Posteriormente dos grandes ensayos aleatorizados (ALLEVIATE-1 y ALLEVIATE-2) compararon epratuzumab frente a placebo añadidos a tratamiento estándar. Estos estudios tuvieron que ser suspendidos por problemas de abastecimiento del fármaco, sin embargo, los resultados en la semana 24 demostraron que los pacientes en tratamiento con epratuzumab requirieron menores dosis de corticoides que el grupo placebo (19). Recientemente se han publicado los resultados del estudio EBLEM realizado en 227 pacientes con LES moderado-severo, que concluían que 2400mg de epratuzumab (dosis acumulativa) eran bien tolerados y se asociaban con mejoría clínica (20). Será necesaria más evidencia científica para concluir la eficacia de este fármaco.

Belimumab:

La familia BLyS ( B Lymphocite Stimulator), también conocida como BAFF ( B-cell-activation factor), está compuesta por dos ligandos, que son BLyS y APRIL ( A Proliferation Inducing Ligand), y tres receptores, que son BLyS Receptor 3 (BR3), Transmembrane Activator and Calcium-signalling modulating and cyclophilin ligand (CAML) Interactor (TACI) y B-cell Maduration Antigen (BCMA). El ligando BLyS puede unirse a cualquiera de los receptores, mientras que APRIL solo se une al receptor BCMA y TACI. La función de la familia BLyS de receptores y ligandos no es del todo conocida, pero parece estar implicada en la maduración de los linfocitos B a varios niveles. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgGλ  que neutraliza el ligando BLyS. Inicialmente no demostró una mejoría significativa comparado contra placebo en un estudio fase II realizado en 449 pacientes con LES (21). Posteriormente dos estudios fase III (BLISS-52 y BLISS-76) alcanzaron sus objetivos primarios y secundarios y la FDA aprobó este fármaco para pacientes con LES. El estudio BLISS 52 se realizó en pacientes de Sur América, Asia y Europa del Este, mientras que el BLISS 76 se realizó en pacientes de Norte América y Europa. Los pacientes debían tener una puntuación de la menos 6 en el SELENA-SLEDAI para ser incluidos en los estudios (aunque los pacientes con nefritis lúpica severa o afectación neuropsiquiátrica fueron excluidos), y todos debían tener títulos de ANA o anti-DNA positivos. La respuesta al tratamiento fue medida en ambos estudios utilizando un índice compuesto, el SRI (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index), que define respuesta como una reducción de 4 o más puntos en el SELENA-SLEDAI, no nuevas puntuaciones A o más de dos puntuaciones B  en ninguno de los dominios BILAG y que no haya empeoramiento en la puntuación del PGA (physician global assessment). El objetivo primario de ambos estudios era la respuesta SRI en la semana 52, siendo uno de los objetivos secundarios del BLISS 76 la respuesta SRI en la semana 76. Ambos estudios alcanzaron su objetivo primario con una respuesta mayor a tratamiento en el grupo con belimumab frente al grupo placebo, observándose además una respuesta dosis-dependiente, obteniendo el grupo con belimumab 10mg/kg mejor respuesta comparado con placebo que el grupo con belimumab 1mg/kg. El estudio BLISS 76 encontró mejor respuesta SRI en la semana 76 en el grupo con belimumab en comparación con placebo pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, la mejoría obtenida en los niveles de complemento, así como en los títulos de anti-DNA se mantuvo en el grupo con belimumab desde la semana 8 hasta la semana 76, lo que respalda la longevidad del efecto producido por el belimumab en el control de la enfermedad. En resumen, ambos estudios concluyeron que belimumab era seguro y efectivo para pacientes con LES seropositivos, existiendo evidencia de la duración del efecto del belimumab hasta la semana 76 (22,23).

Atacicept:

Atacicept es una proteína recombinante humana entre uno de los reeceptores BLyS y la fracción Fc de la IgG que inhibe BLyS y APRIL. El estudio APRIL-SLE es un estudio randomizado doble ciego comparando atacicept frente a placebo en 461 pacientes con LES moderado-severo. Los resultados en la semana 52 de este estudio sugieren un menor riesgo de brotes en el grupo tratado con atacicept 150mg, aunque los objetivos primarios de este estudio no se alcanzaron debido a dos infecciones respiratorias graves que obligaron a finalizar este brazo del estudio. Se objetivó un efecto favorable en el grupo con atacicept en los niveles de complemento y anti-DNA, una disminución en el número de células B maduras y células plasmáticas y un descenso de las cifras de IgG, IgM e IgA. Curiosamente no se observaron niveles anormales de IgG en ninguno de los dos pacientes que desarrollaron las infecciones respiratorias. 

Bibliografía

Dado que se trata de un resumen comentado de un artículo original, omitimos las citas bibliográficas que nos ha remitido la autora. Una vez publicado el artículo original, dejaremos aqui la cita correspondiente del mismo.

Breves revisiones: Neurolupus

El compromiso neurólogico en pacientes con LES, es una de las causas de mayor morbilidad y mortalidad en la actualidad. El conjunto de las manifestaciones que engloban dicho compromiso de denominan neuropsiquiátricas (NPSLES).

Epidemiología y prevalencia

Los estudios de prevalencia informan muy distintos resultados que van del 10 al 90%. Dentro de este abanico de manifestaciones, aquellas que se atribuyen a la enfermedad, NPLES primario agrupan a un 14% de los pacientes. Las manifestaciones neurológicas de complicaciones de la enfermedad o de sus tratamientos se conocen como NPLES secundario. En esta breve revisión nos centraremos en las manifestaciones primarias.

Bertsias y colaboradores publicaron en 2010 el estudio más importante en relación a las manifestaciones de NPSLES primario en una gran cohorte de pacientes con LES.  De este estudio se desprenden las proporciones de manifestaciones clínicas que en la actualidad damos por válidas.

Entre las manifestaciones más comunes, (>5% de todos los pacientes) tenemos a la cefalea que es más prevalente en raza blanca (40%) y más baja en asiáticos (5%). También se encuentra la disfunción cognitiva leve o moderada que se estima en 2-20% y la severa que no supera el 5%. La depresión se diagnostica entre 2 y 20% de los pacientes. Las convulsiones históricas se pueden observar hasta en el 10% de los pacientes. La enfermedad cerebrovascular se presenta en un 2 a 8% siendo más prevalente en caucásicos. De todas las manifestaciones cerebrovasculares el ictus cuenta con más con el 80% de prevalencia.

Entre las manifestaciones infrecuentes, que cuentan entre el 1 y 5% tenemos los brotes psicóticos, el síndrome confusional agudo y las polineuropatías.

Finalmente, entre las manifestaciones raras tenemos la neuropatía de pares craneales, la meningitis aséptica, miastenia gravis, plexopatias, disautonomias y mononeuropatías multiples y simples. Todas ellas con prevalencias de 1/1000 a 1/200 casos.

Alrededor de la mitad de pacientes que desarrollan cualquier manifestación de NPSLES lo hacen en los primeros 3 años desde que se estableció el diagnóstico de la enfermedad.

En estudios de asociación de riesgo se han identificado tres condiciones que tienen una mayor relación con la aparición de estas manifestaciones: El desarrollo previo de manifestacones graves de NPSLES, la positividad de anticuerpos antifosfolípido y actividad intensa de la enfermedad con compromiso previo de otros sistemas distintos del sistem nervioso central, que hayan demandado el uso de tratamientos citotóxicos o dosis altas de corticoides. 

La enfermedad cerebrovascular asociada al LES y las alteraciones cognitivas no sigue el mismo patrón de presentación en los primeros años de diagnóstico de la enfermedad sino que su riesto aumenta con la edad y a su vez, los factores de enfermedad cardiovascular tradicionales incrementan de forma independiente el riesgo de enfermedad cerebrovascular en pacientes con LES.

Estudio diagnóstico

Ante la sospecha de NPSLES se deben encaminar una serie de estudios en función de la clínica presentada y del propósito de descartar patologías distintas o independientes del LES.

Lo primero es indagar sobre la introducción de medicación psicotrópica reciente en el paciente de cualquier tipo, especialmente aquellas cuyos efectos secundarios puedan explicar el cuadro clínico que genere la sospecha de NPSLES. Por frecuencia, se debe indagar por la introducción de benzodiacepinas, opiaceos, hipnóticos. También es importante conocer la historia neurológica previa especialmente si el paciente ha presentado previamente alguna clínica neruológica que haya motivado seguimiento especializado independientemente que dicha clínica no haya presentado en mucho tiempo. Esto es importante en pacientes con antecedentes de crisis comiciales y diagnóstico antiguo de lesiones cerebrales corticales (toxoplasmosis, neurocisticercosis, isquemias antiguas) y que en la actualidad se hayan expuesto a agentes farmacológico con la capacidad de reducir el umbral convulsivo. El estudio de tóxicos en orina también es importante cuando se sospecha la exposición a drogras ilegales como origen de las manifestaciones neurológicas.

Se debe solicitar un EEG en todo paciente que haya presentado una crisis comicial. El valor de esta prueba es mayor cuando se realiza el mismo día en que se ha documentado la crisis. Los reportes de EEG pueden predecir la recurrencia de crisis con un VPP superior al 70% y VPN del 80%.

Se debe descartar un proceso infeccioso del SNC por medio del estudio del líquido cefalorraquideo en pacientes con fiebre o signos meningeos. Este estudio es de especial interés también en el diagnóstico de NPSLES cuando se observa pleocitosis, elevación de las proteinas y consumo de glucosa, siempre que los estudios microbiológicos (incluidos estudios por RCP) sean negativos.

Una determinación de hemograma y bioquímica convencional permiten detectar procesos infecciosos, alteraciones iónicas, hipoglucemias o problemas tiroideos capaces de justificar el cuadro clínico.

Se debe realizar un ECG, ecocardiograma y estudio carotideo duplex cuando se pretende descartar problemas isquémicos cerebrales de origen embólico.

La evolución de los procesos disfuncionales cognitivos deben ser evaluados de forma especialida por medio de test neuropsicológicos que permiten tanto el diagnóstico como el seguimiento de estas manifestaciones.

El TAC craneal es de utilidad en el descarte de procesos isquémicos o hemorrágicos intracraneales, así como para el diagnóstico de lesiones crónicas.

Probablemente la prueba más importante en el diagnóstico del origen de las manifestaciones NPSLES es la resonancia magnética. Las lesiones características -no patognomónicas- con unas de aspecto puntiforme, hiperintensas en T2 a nivel subcortincal y periventricular. La especificidad alcanza el 90% si se detectan más de 4 lesiones con una medida de más de 5mm y distribuidas en ambos hemisferios.

Estrategias de tratamiento

El tratamiento de las manifestaciones NPSLES se hace desde dos abordajes: el meramente sintomático y el etiológico o patogénico.

El diagnóstico de manifestaciones psiquiátricas: psicosis, ansiedad o depresión debe seguirse de un tratamiento específico. La misma conducta debe tomarse con cuadros epilépticos de cualquier índole y con procesos cerebrovasculares.

La principal observación a realizar antes de proceder a abordar el manejo etiológico de estas manifestaciones es determinar si existe o no relación con la positividad de los anticuerpos antifosfolípido.

Los tratamientos etiológicos más utilizados son la ciclofosfamida (CF) y los corticoides (CE). La CF parece ser el fármaco más indicado en pacientes cuyas manifestaciones no son atribuibles a la positividad de los anticuerpos antifosfolípido. Se desconoce que tipos de manifestaciones NPSLES son más suceptibles de ser exitosamente tratadas con CF sin embargo se ha determinado que su eficacia se demuestra en más del 60% de pacientes tratados. El esquema de administración habitual es el de pulsos mensuales de 0.75g/m2 durante 6 meses y desde entonces cada 3 meses durante un año. Este esquema ha sido comparado con el uso de pulsos de CE en múltiples manifestaciones NPSLES obteniéndonse una significativa superioridad terapéutica especialmente en casos de epilespsia, neuropatía periférica y enfermedad del tallo cerebral.

El uso de MTX y dexametasona intratecal se ha ensayado con éxito demostrado en varias series de pacientes con manifestaciones NPSLES. Las infusiones se realizan 1 a 5 veces (cada una semanalmente) de acuerdo con la severidad de los síntomas. La dosis semanal de MTX recomendada usada fue de 10mg y la de dexametasona 10mg también. La frecuencia de efectos adversos fue relativamente baja al igual que su severidad. Característicamente los pacientes reportan parestesias transitorias en los miembros inferiores y cefalea.

Estos tratamientos no excluyen la necesidad de uso de técnicas de lavado de plasma en situaciones graves como meninigits aséptica, estatus, mielitis transversa. También se ha utilizado RTX en paciente graves aunque la experiencia en meningitis aséptica es limitada.

En cuanto al tratamiento de mantenimiento no existe consenso en la literatura científica. Las pautas habitualmente reportadas en las series de casos incluyen AZA, MTX y MFM a dosis variables junto con corticoides a dosis medias y bajas.

En el caso de pacientes con anticuerpos antifosfolípido y con manifestaciones NPSLES isquémicas, la anticoagulación es mandatoria con un objetivo de INR entre 2.5 y 3. Ello, asociado a tratamiento sintomático y antimaláricos.

Bibliografía consultada

• Avcin T, Benseler SM, Tyrrell PN, et al. A followup study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008;59:206–13.  
• Sanna G, Bertolaccini ML, Mathieu A. Central nervous system lupus: a clinical approach to therapy. Lupus 2003;12:935–42.
• Denburg SD, Denburg JA. Cognitive dysfunction and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. Lupus 2003;12:883–90. 
• Hermosillo-Romo D, Brey RL. Diagnosis and management of patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE). Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16:229–44. 
• Bertsias GK, Ioannidis JPA, Aringer M, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis 2010;69:2074–82. 
• Tincani A, Brey R, Balestrieri G, et al. International survey on the management of patients with SLE. II. The results of a questionnaire regarding neuropsychiatric manifestations. Clin Exp Rheumatol 1996;14 Suppl 16:S23–29.
• Sanna G, Bertolaccini ML, Khamashta MA. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: current therapeutic approach. Curr Pharm Des 2008;14:1261–9. 
• Mok CC, Lau CS, Wong RW. Neuropsychiatric manifestations and their clinical associations in southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2001;28:766–71.
• Yu HH, Lee JH, Wang LC, et al. Neuropsychiatric manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus: a 20-year study. Lupus 2006;15:651–7.

 

 

Actualización en Mortalidad en Enfermedades Reumáticas

En una entrada previa, hicimos una breve revisión sobre el incremento en la mortalidad que suponía el diagnóstico de Artritis Reumatoide en nuestros pacientes.

En el último número de Reumatología Clínica, Toledano y colaboradores han publicado un artículo original basado en un meta análisis sobre el mismo tema pero en relación con las enfermedades reumáticas. 

La estrategia de búsqueda en MEDLINE (1950-2009) incluyó términos alusivos a Lupus, esclerosis sistémicas, vasculitis, osteoartritis, espondiloartritis, dermatomiositis y osteoporosis. Además se revisaron los resúmenes ACR y EULAR 2007-2008. Los estudios tuvieron que incluir como variable de salida a la mortalidad expresada en términos de SMR (incremento relativo de la mortalidad). En algunos casos el SMR fue calculado siempre que el estudio lo permitiera (muertes observadas / muertes esperadas) y su correspondiente CI 95% calculado con la fórmula convencional.  La definición de SMR, ya ha sido comentada en una entrada previa relacionada con este tema.

El estudio incluyó para su revisión a 3526 artículos y 38 resúmenes. Tras la retirada de duplicados y trabajos que incumplían con los requerimientos establecidos, sólo se incluyeron 29 estudios. De ellos 16 correspondieron a artritis reumatoide, 5 a lupus, 7 a esclerosis sistémica, 2 a vasculitis, 1 a artritis psoriásica, 1 a osteoporosis y ninguno a osteoartrosis.

La contribución de pacientes de los estudios de mortalidad con AR fue de 10,000, 17.000 en los estudios de LES, 1.700 con esclerosis sistémica y 680 con artritis psoriásica entre los grupos más destacados en volumen.

En general, el resultado del meta análisis apunta que las enfermedades reumáticas incrementan la mortalidad con un SMR de 2.03 (IC 95% 1.79 a 2.29) siendo este incremento mayor en casos de vasculitis (4.80) y menor en artritis psoríasica (2.03).

El meta análisis incluye resultados SMR pormenorizados por cada uno de los 29 estudios incluidos con detalles del tiempo de seguimiento y de las características de los pacientes.

Aunque la patología reumatológica más frecuente, la osteoartritis, no ha sido incluida debido a la carencia de estudios que reunieron los criterios de selección, este trabajo es probablemente un estudio que será de la consulta y citación de múltiples estudios posteriores en los que la mortalidad de las enfermedades reumáticas sea un tema a considerar. Recomendamos intensamente su lectura en detalle.

Densidad mineral ósea en niños con Lupus

La tradicional asociación entre LES y osteoporosis se justifica por la exposición a factores de riesgo habituales como la escasa actividad física, el uso de corticoides, la inflamación activa crónica y las alteraciones biomecánicas. A eso se suma la limitada exposición solar que se suele recomendar a estos pacientes y que añaden una disminución de los niveles del 25(OH)-Vitamina D. 

Considerando que el 90% del pico óseo se alcanza al término de la adolescencia, los pacientes pediátricos con LES requieren una mayor atención del seguimiento de la densidad mineral ósea.

Al respecto, Lim y colaboradores han publicado un estudio longitudinal para identificar los factores predictores de la evolución de la masa ósea.

Para ello incluyeron a 68 pacientes, con una media de edad al diagnóstico de 13.1 años, de los que el 84% fueron mujeres. Se realizaron tres densitometrías separadas aproximadamente por un año. La media de las puntuaciones z de las DMO de columna lumbar de los pacientes disminuyó a lo largo del tiempo: -0.42 en la primera, -1.02 en la segunda y -1.11 en la tercera.

En el primer año, un 9% de los pacientes presentaron una densidad ósea baja definida como z<-2.0. Al término del seguimiento este porcentaje alcanzó el 19%. 

Los autores hicieron uso de un modelo de regresión lineal para determinar una trayectoria de deterioro de la DMO de -0.06 puntos del score z/año. Dicho análisis demostró que la predicción de deterioro de la DMO se puede establecer en función del estado de desarrollo puberal al diagnóstico, la exposición a corticoides y el valor DMO z inicial.

Se han realizado estudios descriptivoc previos que han demostrado una menor DMO en pacientes pediátricos con LES sin embargo este trabajo es el primero que establece un patrón predictivo de deterioro de la DMO. De acuerdo con los resultados de este estudio se extrae que el deterioro de la DMO en pacientes pediátricos con LES se puede dividir en dos grupos: Los pacientes púberes que al diagnóstico presentan una z baja y aquellos que al momento del diagnóstico son prepúberes. El grupo de pacientes púberes al diagnóstico es que presenta una treyectoria de deterioro de la DMO más importante. Estos resultados, que podrían ser dificilmente comprensibles podrían explicarse por factores hormonales condicionantes de la fisiología de la masa ósea.

La exposición a corticoides merece una valoración meditada. Por una parte, la cuantificación de las dosis acumuladas son una limitación para los estudios científicos debido a que las dosis utilizadas varían en el tiempo, se utilizan escalas descendentes e incluso dosis intermitentes. La impresión de los autores es que la dosis de corticoides no es tan importante como el tiempo de utilización sostenida sin embargose requiere un diseño específico para sostener dicha opinión. Más importante aún es la consideración de que el uso de corticoides es secundaria a incrementos en la actividad de la enfermedad por lo  que el detrimento de la densidad mineral ósea de los pacientes puede deberse tanto al conocido efecto de los corticoides como a la propia actividad inflamatoria de la enfermedad.

Referencia

Lim LSH, Benseler SM, Tyrrell PN, Harvey E, Herbert D, Charron M, et al. Predicting longitudinal trajectory of bone mineral density in paediatric systemic lupus erythematosus patients. Ann. Rheum. Dis. 2012 oct;71(10):1686–91.

Predictores de buena respuesta a Belimumab en pacientes con LES

En el número de Agosto de ARD, van Vollenhoven y colaboradores han publicado un estudio de acceso libre orientado a identificar los predictores de respuesta al tratamiento con Belimumab en pacientes con LES.

El estudio se basó en los resultados del BLISS-52 y el BLISS-76, ambos estudios que compararon la eficacia a 52 y 76 semanas de la molécula inhibidora específica de la estimulación del linfocito B, Belimumab, comparada con placebo. Ambos demostraron la superioridad del tratamiento con Belimumab y terapia convencional comparada con la terapia convencional sólo.

Con una N de 865 y 819 respectivamente, ambos trabajos comparaban la dosis de 1 y 10 mg/Kg. Todos los paciente tenían un SELENA-SLEDAI de 6 o superior y AAN superiores a 1:80 y aDNA superior a 30 IU/ml. La dosis de Belimumab se infundió los días 0, 14 y 28 y desde entonces cada 28 días. La variable de salida principal fue el SRI que es un índice compuesto SELENA-SLEDAI, que requería al menos una reducción de 4 puntos.

El trabajo en cuestión analizó las características demográficas, los indicadores de actividad, el perfil serológico y el uso de CEs o inmunosupresores confrontando estas con el índice compuesto SELENA-SLEDAI.

Se realizó un análisis univariado y multivariado para identificar los factores asociados a mejor respuesta al Belimumab. En la semana 52 el índice de respuesta en los pacientes con complementemia baja o aDNA positivo fue del 31,7% en el grupo placebo, 41,5% en el grupo de Belimumab 1mg/Kg (p<0,001) y 51,5% (p<0,002) en el grupo de Belimumab 10mg/Kg. En los mismos grupos, la proporción de pacientes que alcanzaron un SELENA-SLEDAI superior o igual a 10 fue de 44,3%, 58,0% (p<0,001) y 63,2% (p<0,001).

Los autores concluyen que el uso de Belimumab es especialmente beneficioso en pacientes con mayor índice de actividad, con positividad de los aDNA, con complemento bajo y con necesidad de tratamiento corticoideo desde el inicio del cuadro.

Factores analíticos de mal pronóstico gestacional del LES y sindrome antifosfolípido.

En el número de este mes del Arthritis & Rheumatism, Lockshin y colaboradores han publicado un interesante estudio conducido con el propósito de discriminar qué anticuerpos antifosfolípido condicionan las complicaciones del embarazo en pacientes con LES o con síndrome antifosfolípido.

Para ello realizaron un estudio sobre 144 mujeres embarazadas (116 embarazos normales y 28 con adversidades). Todas ellas tenían Anticoagulante lúpico, anticardiolipina o anti-B2GPI positivos. De las pacientes con ALE positivo, 39% tuvieron un embarazo adverso y de las pacientes con ALE negativo, 3% tuvieron un embarazo adverso (p<0,0001). Por separado, se analizó a las pacientes con una IgG aCL > de 40 unidades/mL. De este subgrupo, entre quienes tuvieron un ALE positivo, el 43% tuvieron un embarazo adverso y un 8% entre las que lo tuvieron negativo (p=0,002). En el resto de análisis univariado la presencia de IgM aCL, IgG B2GPI o IgM B2PGI no se evidenció ninguna diferencia en el outcome de los embarazos.

Un resultado interesante es que la presencia de LES exclusivamente e independientemente del perfil antifosfolípido no se asoció a un peor outcome del embarazo (23% en LES y 17% en no LES- p>0,05). 

Finalmente, y quizás más importante: La positividad de aCL, B2GPI y ALE no se asociaron a un peor embarazo más que el ALE positivo solo.

Sin duda de un trabajo muy interesante y potencialmente útil en la práctica clínica especialmente de cara a valorar junto con los pacientes el riesgo que adopta una paciente optar por embarazarse.

La definición que ha sido establecida como embarazo adverso ha sido: Muerte fetal inexplicable a las 12 semanas, muerte neonatal antes del alta de la madre, complicaciones de la prematuridad, parto pretérmino antes de las 34 semanas debido a preclamsia, preclamsia como tal, insuficiencia placentaria y masa fetal inferior a la que corresponde a la edad gestacional.

El problema más importante de este estudio es un elemento externo al mismo. De las 279 pacientes referidas como aPL(+), se confirmó el resultado serológico en sólo 132. Por otro lado de las 239 pacientes remitidas con LES y aPL (-) se identificaron 10 pacientes positivas.

La determinación de aCL y aB2GPI por laboratorios comerciales es a la luz de estos resultados es ciertamente un impedimento para establecer decisiones de responsabilidad como desaconsejar un embarazo si es que nuestro laboratorio no es suficientemente fiable. El ALE requiere una triple determinación en panel de dRVVT, APTT y dPT. La determinación de aCL requiere un ensayo inmunoabsorbente de cardiolipina. Finalmente la determinación de B2GPI se realizó utilizando una placa de microtitulación impregnada del antigeno de B2GPI y diluido en salino basificado a un pH 9,6 e incubado 12 horas a 4ºC.

La última observación sobre el presente trabajo es relacionada con el análisis estádistico que aunque impecable se tuvo que realizar usando pruebas no paramétricas debido a que la incidencia de embarazos adversos asociados a algunas determinaciones fueron especialmente escasas.

Referencia

Lockshin MD, Kim M, Laskin CA, Guerra M, Branch DW, Merrill J, et al. Prediction of adverse pregnancy outcome by the presence of lupus anticoagulant, but not anticardiolipin antibody, in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis & Rheumatism. 2012 jun 26;64(7):2311–8.

Imágenes y revisión: La artropatía de Jaccoud en los pies.

La artropatía de Jaccoud es una forma de afectación articular que se puede encontrar hasta en un 10% de los pacientes con LES.

La artropatía de Jaccoud se caracteriza clásicamente por una desviación en ráfaga cubiral de las MCFs, hiperextensión de las IFPs ("dedos en cuello de cisne") e hipertextensión de la interfalángica del pulgar ("Pulgar en Z").

En una entrada previa hemos discutido los problemas que existen en el sistema de clasificación de la artropatía lúpica, donde se incluye esta categoría como deformante y no erosiva. Sin embargo tras los primeros años, se han descrito la aparición de erosiones en forma de gancho a nivel de las cabezas de los metacarpianos y el tibial de los metatarsianos.

Ya hemos discutido también que gracias a la RMN y la US, se han detectado pequeñas erosiones que previamente no formaban parte de la definición de esta categoría y que junto con la efusión articular y la hipertrofia sinovial denotan una importante actividad inflamatoria propiamente articular y desplaza a priori la teoría de la dependencia exclusiva de un problema de hiperlaxitud tendinosa.

Mizutani y Quizmorio en un viejo artículo de 1984 publicado en el Journal of Rheumatology describieron un escenario clínico de ensanchamiento del área de las articulaciones MTFs (ensanchamiento del pie), hallux valgus, dedos en martillo y subluxación de las MTFs en un 83% de pacientes con artropatía de Jaccoud y sólo en un25% de pacientes lúpicos sin Jaccoud. Los autores nominaron este tipo de presentación como "Pie Lúpico".

Presentamos el caso de una paciente de 68 años, de raza afroamericana, con diagnóstico de LES a los 30 años.

La fotografía de la izquierda muestra la afectación articular de las manos con un claro Jaccoud en la mano derecha.

En esta fotografía podemos apreciar el pie izquierdo de la paciente con un prominente hallux valgus, desviación en ráfaga peroneal e importante ensanchamiento del pie a nivel de las MTFs.

En esta vista lateral se observa parcialmente los dedos en martillo segundo a cuarto.

En esta imagen podemos observar el estudio ecográfico de la primera MTF.

En la foto de la izquierda vemos la disposición de la sonda para poder estudiar (a) la articulación en su aspecto longitudinal dorsal y (b) la disposición del tendón extensor.

En la imagen derecha superior (a) se observa una total ausencia del aparato tendinoso extensor y una hipertrofia sinovial que ocupa la totalidad de la cápsula así como una pérdida casi completa del cartílago articular.

En la imagen derecha inferior se aprecia un tendón extensor adelgazado rodeado de un halo hipoecoico (cabeza de flecha) que denota una sinovitis asociada.

En esta imagen podemos apreciar el estudio Power Doppler de la primera MTF en el que se aprecia actividad intracapsular grado I.

Lecturas recomendadas:

• Mizutani W, Quismorio FP Jr. Lupus foot: deforming arthropathy of the feet in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1984 feb;11(1):80–2.
• Reilly PA, Evison G, McHugh NJ, Maddison PJ. Arthropathy of hands and feet in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1990 jun;17(6):777–84.
• Santiago MB, Galvão V. Jaccoud arthropathy in systemic lupus erythematosus: analysis of clinical characteristics and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2008 ene;87(1):37–44.

Controversias en el sistema de clasificación de la artropatía lúpica

En el número de Mayo de Rheumatology, Ball y colaboradores han publicando una reflexión / revisión sobre el sistema de clasificación de la afectación articular en el Lupus.

La artropatía lúpica es la más frecuente de todas las manifestaciones de esta enfermedad sin embargo los estudios encaminados a profundizar en su fisiopatología son significativamente menos que los que hay alrededor de la artritis reumatoide.

En este trabajo, los autores reseñan dos categorías de clasificación clínica de la artropatía lúpica:

• Artralgia y sinovitis. Que podrían llamar, artropatía no deformante o excenta de daño estrcutural. Reconocen que la artralgia es la más prevalente de las manifestaciones articulares y que gracias a las técnicas modernas de imagen (US y RM), una amplia proporción de este tipo de presentación desvela la existencia de sinovitis previamente no diagnosticada. Los US nos han permitido también explorar la afectación tendinosa en pacientes lúpicos mucho más allá de las rupturas clínicamente evidentes y ha permitido establecer la existencia antes poco desconocida de tendinosis en múltiples localizaciones. Nota a parte es que hasta la fecha existen estudios de prevalencia de tendinosis diagnosticada por eco en pacientes con LES con resultados que van desde el 22 hasta el 65% según las defiiciones establecidas.
• Artropatía deformante: Esta cateogría a su vez incluye tres subcategorias:

1. Artropatía de Jaccoud. Ampliamente conocida clinicamente y extensamente descrita. Los autores hacen una revisión histórica en la que incluyen los criterios puntuados de JAI (Jaccoud Arthropathy index).
2. Artropatía deformante leve: Se trata de una categoria introducida posteriormente en la que se incluyen aquellos pacientes con deformidades pero que no alcanzan la puntuación de JAI que las clasifique como Jaccoud.
3. Artropatía erosiva: En este apartado se incluyen a los pacientes con erosiones óseas. Detalle a considerar es que tanto la artropatía de Jaccoud como la deformante leve están exentas de erosiones y que su sola presencia las clasifica en este tercer apartado. Es en esta categoría donde se encuentran los pacientes considerados un overlap entre LES y AR aunque esto es una definición debatible.

 En cuanto al aporte de la imagen los autores citan cuatro trabajos en los que los US se han aplicado a pacientes con LES. Destacan la existencia de tendinosis en pacientes con LES detectada por el grupo turco de Demirkaya y colaboradores en el que se determinó un adelgazamiento de los tendondes flexores y extensores de la tercera MCP estadísticamente significativo en pacientes con LES juvenil respecto de controles sanos. Citan también un trabajo del mismo grupo de investigación de Ball, en el que participa Wright, Fillipucci y colaboradores en el que detectan la más alta prevalencia de tenosinovitis y de erosiones en las manos de pacientes con LES (65% y 47% respectivamente). El tercer estudio, más antiguo es el de Iagnocco y colaboradores en el que sólo se explora los carpos de pacientes con LES. LLama la atención la escasa representación de erosiones (<5%) con valores de  tenosinovitis del 44%.
En cuanto a la RMI, destaca la cita que hacen del trabajo de Ribeiro y colaboradores en el que se pone de manifiesto la existencia de erosiones en pacientes con Jaccoud que presentaban placas de manos libres de estos hallazgos. Al respecto sugieren que la definición radiológica del Jaccoud requiere una revisión.

Con relación a los hallazgos de laboratorio y su implicación en la artropatía lúpica podemos resumir los siguientes datos:

• La PCR permanece baja en paciente sin sinovitis o en aquellos que no presentan erosiones comparados con aquellos que presentan cualquiera de estos hallazgos. En particular la concentración de PCR es especialmente alta en pacientes con Jaccoud.
• Se ha identificado un anticuerpo contra la proteina nuclear A2hnRNP conocido como Anti-RA33 que parece estar estrechamente asociado a la aparición de erosiones incluso más que la propia presencia del FR. Al respecto, la asociación del FR con el compromiso renal, con el Sindrome de Sjógren y con los títulos altos de aDNA permanece vigente según los estudios más recientes.
• El aCCP es otro factor asociado a la presencia de erosiones. Los autores citan múltiples estudios en los que su presencia se asocia a la aparición de erosiones con una fuerza de asociación comparable a la que tiene el FR. Curiosamente, un estudio aislado demostró su negatividad en todos los pacientes que cumplían criterios de Rhupus. Esto ha sido base para el sustento de que el overlap LES - AR es una entidad distinta a la AR

Los autores concluyen finalmente que la artropatía lúpica está muy lejos de ser plenamente comprendida pero que con la progresiva acumulación de información proveniente de las nuevas técnicas de exploración nos acercamos a un sistema de clasificación más eficiente.

Referencias

• Demirkaya E, Ozçakar L, Türker T, Haghari S, Ayaz NA, Bakkaloglu A, et al. Musculoskeletal sonography in juvenile systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009 ene 15;61(1):58–60.
• Wright S, Filippucci E, Grassi W, Grey A, Bell A. Hand arthritis in systemic lupus erythematosus: an ultrasound pictorial essay. Lupus. 2006;15(8):501–6.
• Iagnocco A, Ossandon A, Coari G, Conti F, Priori R, Alessandri C, et al. Wrist joint involvement in systemic lupus erythematosus. An ultrasonographic study. Clin. Exp. Rheumatol. 2004 oct;22(5):621–4.
• Ball EMA, Bell AL. Lupus arthritis--do we have a clinically useful classification? Rheumatology (Oxford, England) [Internet]. 2011 dic 15 [citado 2012 abr 8]; Available a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22179731