¿De qué estamos hablando?
La enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) se caracteriza por la presencia de un intenso infiltrado de células linfoplasmáticas cuyas células secretan IgG4, en distintos órganos y por el incremento -no siempre presente- de niveles de IgG4 en sangre periférica. Clínicamente cursa con síntomas generales y con tumefacción glandular exocrina así como linfoadenomegalias. Histológicamente se caracteriza por la presencia de la denominada fibrosis estoriforme que puede afectar al hígado, riñón, glándulas exocrinas como el páncreas y las parótidas y muchos otros tejidos.
La parotidomegalia y el crecimiento de las glándulas salivales (síndrome de Mikulicz) antiguamente incluida como manifestación del síndrome de Sjögren, se considera una manifestación de la ER-IgG4 toda vez que se asocie a niveles altos de IgG4. Otro síndrome que pasó a formar parte de la ER-IgG4 fue la pancreatitis esclerosante cuando se presenta conjuntamente con niveles elevados de esta isoforma de la IgG.
La prevalencia de esta enfermedad es baja. En Japón se ha documentado 2 a 10 casos por millón de habitantes. En España no disponemos de suficientes datos para establecer márgenes epidemiológicos pero se le considera una enfermedad rara. Es una enfermedad algo más prevalente en el sexo masculino y afecta especialmente a personas entre los 50 y 60 años, aunque se ha documentado en todos los grupos de edad, incluso en niños.
¿Cómo se manifiesta?
En función de las series consultadas las manifestaciones varían. En general, la presentación más habitual incluye afectación del páncreas, glándulas salivales, riñones y glándulas lacrimales. Otros órganos citados en las cohortes disponibles incluyen la aorta, la vía biliar y el pulmón.
El compromiso de las glándulas salivales y lacrimales cursa con tumefacción y pérdida de la capacidad secretoria, lo cual recuerda al síndrome de Sjögren aunque sin su característico perfil de autoinmunidad. Tampoco tiene autoinmunidad la manifestación pancreática caracterizada por una pancreatitis con ictericia por edema e infiltración de los ductos pancreáticos y biliares y por dolor abdominal recurrente. A nivel renal puede cursar con distintos patrones de afectación: nefritis túbulo-intersticial, dolor por visceromegalia, hematuria, proteinuria o nefropatía obstructiva ureteral por efecto de la fibrosis retroperitoneal.
¿Cómo se diagnostica?
La sospecha se puede establecer a partir de un síndrome constitucional asociado a linfoadenomegalias y síndrome seco/pancreatitis/dolor abdominal. Sin embargo, como es de entender, la ER-IgG4 no será el único ni el primer diagnóstico a descartar en un escenario como el planteado.
Una vez establecida la sospecha clínica, los niveles de IgG total deberán ser evaluados. En general pueden estar incrementados con cifras de la isoforma IgG4 por encima de los 135mg/dL (1350mg/l) y menos frecuentemente también se incrementan los niveles de IgE. Las pruebas de imagen permiten identificar las visceromegalias y los crecimientos de cadenas linfáticas, así como el compromiso fibrosante regional. La actividad inflamatoria medida mediante PET-TC orienta de forma inespecífica a la detección de hipermetabolismo en los órganos afectados.
Para establecer el diagnóstico se cuenta con dos sets de criterios:
Criterios de Umehara
Hallazgos clínicos altamente sugestivos
Edema simétrico de glándulas lacrimales, parótidas o submandibulares, pancreatitis autoinmune, seudotumor inflamatorio, fibrosis retroperitoneal, sospecha de enfermedad de Castleman
Hallazgos de laboratorio altamente sugestivos
IgG4>135mg/dl
Células IgG4+>40% del total de células IgG+
Hallazgos clínicos sugestivos
Edema unilateral de glándula lacrimal, parótida o submandibular, pseudotumor orbital, colangitis esclerosante, prostatitis, paquimeningitis hipertrófica, neumonitis intersticial, nefritis intersticial, alteración tiroidea, hipofisitis, aneurisma inflamatorio
Laboratorios sugestivos
Hipergammaglobulinemia no explicada, hipocomplementemia, hiper IgE o eosinofilia, adenopatías por medicina nuclear
Criterios de Okazaki
1. Agrandamiento o lesiones focales o difusas en uno o más órganos
2. Concentraciones séricas de IgG4>135mg/dl
3. Histopatología
a) Infiltrado linfocitario y plasmocítico con fibrosis, sin infiltrado neutrófilo
b) Infiltrado de plasmocitos IgG4 positivos mayor de 10/cap o proporción de células IgG4/IgG>40%
c) Fibrosis estoriforme-remolino
d) Flebitis obliterativa
Se realiza el diagnóstico con el cumplimiento de alguna de las siguientes combinaciones de criterios:
• 1+2
• 1+3 (a+b)
• 2+3 (a+b)
• 3 (a+b+c+d)
Tratamiento
El consenso en el abordaje en primera línea es amplio y a favor del uso de corticoides a dosis de 0.5-1mg/Kg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticoides. El tiempo de administración medio de las series consultadas es de 6 meses durante las cuales se planifica un descenso gradual de la dosis hasta su retirada al final del periodo. Con esta posología se consigue reducir las recaídas hasta un 20%, mucho menores que las que se documentaban hasta en el 50% con periodos de administracion de prednisona menores a los 3 meses. Los tratamientos inmunosupresores ahorradores de corticoides se pueden iniciar desde la primera dosis de corticoides o reservarse para los fracasos terapéuticos o para los rebrotes. En cualquier caso se pueden plantear el uso de micofenolato de mofetilo, la azatioprina o la 6-mercaptopurina.
Otra interesante opcion terapéutica que se puede iniciar tanto para la inducción a la remisión como para el mantenimiento de esta es el uso de rituximab a razón de 375 mg/m2 semanal durante un mes y plantear nuevas dosis en función de la respuesta observada.
Seguimiento evolutivo
La respuesta terapéutica se puede evaluar clínicamente, sin embargo la medición de niveles de IgG4 da una idea global de la respuesta y predice rebrotes. El PET-TC también permite un seguimiento de la respuesta de los órganos comprometidos antes que la respuesta morfológica sea demostrada por otras técnicas o cuando esta no es esperable a corto plazo.
