Tema de revisión: La enfermedad pulmonar intersticial en el Síndrome de Sjögren

El síndrome de Sjögren, tanto primario como secundario se puede manifestar a nivel respiratorio de múltiples formas, afectando su práctica totalidad o de forma parcheada. Además, la afectación respiratoria puede ser meramente por la desecación secundaria al compromiso exocrino o deberse a distintos grados de infiltración inflamatoria linfocitaria o neutrofílica siendo esta última de peor pronóstico.

La enfermedad respiratoria en pacientes con Sjögren puede estratificarse según la región afectada: Vía respirartoria, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad alveolar. La vía respiratoria se puede ver afectada por un cuadro obstructivo y por la propia desecación traqueobronquial. La enfermedad intersticial pulmonar tiene múltiples formas de presentación aunque destacan la fibrosis intersticial y la pneumonitis intersticial linfocítica. En cuanto a la enfermedad alveolar, la intercurrencia respiratoria más prevalente es la alveolitos linfocítica.

El Sjögren también puede producir engrosamiento pleural, pleuritis y derrame pleural y se han descrito casos de hipertensión pulmonar como dato anecdótico.

La prevalencia de manifestaciones respiratorias en la enfermedad de Sjögren es extremadamente variable existiendo reportes que la situan en el 9% y otros en los que se contabiliza hasta en el 90% dependiendo entre otras cosas de los protocolos de screening que se sigan, si la sequedad de mucosas se acepta como manifestación respiratoria y de la naturaleza primaria o secundaria del síndrome.

La enfermedad pulmonar intersticial no es especialmente infrecuente en el Sjögren primario. De acuerdo con los resultados de Oxholm et at y Papathananasiou et al, los pacientes con Sjögren con escasa manifestación glandular (Sjögren extraglandular) son los más propensos a presentar este tipo de manifestación. Considerando únicamente esta forma de presentación del compromiso respirartorio, la prevalencia se sitúa entre el 8 y el 38%.

Existen distintas formas de manifestación pulmonar del Sjögren que van desde la alveolitis subclínica hasta la fibrosis pulmonar y el patrón en panal de abejas. La forma de presentación más frecuente es la neumonitis intersticial linfocítica (NIL). La NIL, a su vez, puede verse en la radiografía de tórax como un patrón infiltrado intersticial difuso o retículonodular que incluso puede alcanzar el aspecto de panalización. De forma excepcional se han descrito BOOP (neumonía organizada y bronquiolitis obliterante) y NIU (neumonitis intersticial usual).

El síntoma más frecuente es la tos seca (cuando predomina el compromiso de la vía) y la disnea de esfuerzo (cuando se afecta el aparato intercambiador). En la exploración física puede existir desaturación de esfuerzo y crepitantes finos difusos o basales. La cianosis y taquipnea en reposo son excepcionales. En las pruebas de función respiratoria destaca la disminución de la capacidad vital forzada (CVF) y de la capacidad de difusión (DLCO) aunque se reconoce que las pruebas de función respiratoria no son lo sufientemente sensibles.

El uso de la gammagrafía con Galio-67 que ha demostrado una fuerte asociación con el lavado bronquioloalveolar (LBA) y con la biopsia en el diagnóstico de alveolitis. Adicionalmente, Deheinzelin et al demostraron que el Galio-67 fue capaz de establecer el diagóstico de alveolitis incluso en pacientes sin síntomas respiratorios lo cual coloca a la gammagrafía entre las pruebas más útiles en el diagnóstico precoz, incluso de la enfermedad subclínica.

Dado que se acepta que la alveolitis en la lesión precursora de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en el Sjögren así como en otras enfermedades inflamatorias, el LBA es la técnica más extendida en el estudio de esta manifestación.  

La alveolitis linfocítica, hallazgo altamente prevalente en los pacientes con EPI puede encontrarse hasta en la mitad de los pacientes con Sjögren primario incluso en pacientes en los que la sintomatología respiratoria aún no se ha manifestado tal y como lo han demostrado Hatron et al y Dalavanga et al. En la actualidad no se conoce a ciencia cierta si el perfil del LBA tiene algún significado pronóstico. Existe la impresión, no obstante ello, de que el predominio de infiltrado linfocítico está asociado con un mejor pronóstico aunque su mayor prevalencia respecto del resto de perfiles hace que esta apreciación requiera un análisis particularizado.

En cuanto al tratamiento de las manifestaciones pulmonares, tanto la NIL y la BOOP responden adecuadamente a corticoides y terapias inmunosupresoras aunque no se disponen de estudios controlados que demuestren estos beneficios. El uso de azatioprina a razón de 1 a 3 mg/Kg/día con o sin Prednisona 1mg/Kg/día (durante 8 semanas seguido de una escala descendente rápida) produjo una mejoría de la clínica respiratoria y recuperación de más del 10% de la CVF en más del 70% de los pacientes tratados de acuerdo con los resultados de Deheinzelin y colaboradres en una serie de casos publicada en 1996. La historia natural de la EPI en el Sjögren ha sido estudiada escasamente. Se estima que el deterioro de la VEF₁ a cuatro años, aunque mínimo es clínicamene significativo en alrededor de un 25% de los casos. Un deterioro más acelerado un peor pronóstico ha sido reportado en pacientes con LBA con predominio de neutrófilos según el reporte de casos realizado por Walleart y colaboradores.

 Referencias

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• Linstow M, Kriegbaum NJ, Backer V, Ulrik C, Oxholm P. A follow-up study of pulmonary function in patients with primary Sjögren’s syndrome. Rheumatol. Int. 1990;10(2):47–9.
• Mialon P, Barthélémy L, Sébert P, Le Hénaff C, Sarni D, Pennec YL, et al. A longitudinal study of lung impairment in patients with primary Sjögren’s syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 1997 ago;15(4):349–54.
• Lambert M, Hebbar M, Viget N, Hatron PY, Hachulla E, Devulder B. [Bronchiolitis obliterans with organized pneumonia: a rare complication of primary Gougerot-Sjögren syndrome]. Rev Med Interne. 2000 ene;21(1):74–7.
• Deheinzelin D, Capelozzi VL, Kairalla RA, Barbas Filho JV, Saldiva PH, de Carvalho CR. Interstitial lung disease in primary Sjögren’s syndrome. Clinical-pathological evaluation and response to treatment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996 sep;154(3 Pt 1):794–9.
• Kelly C, Gardiner P, Pal B, Griffiths I. Lung function in primary Sjögren’s syndrome: a cross sectional and longitudinal study. Thorax. 1991 mar;46(3):180–3.
• Henriet AC, Diot E, Marchand-Adam S, de Muret A, Favelle O, Crestani B, et al. Organising pneumonia can be the inaugural manifestation in connective tissue diseases, including Sjogren’s syndrome. Eur Respir Rev. 2010 jun;19(116):161–3.
• Sarkar PK, Patel N, Furie RA, Talwar A. Pulmonary manifestations of primary Sjögren’s syndrome. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009 jun;51(2):93–101.
• Cain HC, Noble PW, Matthay RA. Pulmonary manifestations of Sjögren’s syndrome. Clin. Chest Med. 1998 dic;19(4):687–699, viii.
• Strimlan CV, Rosenow EC 3rd, Divertie MB, Harrison EG Jr. Pulmonary manifestations of Sjögren’s syndrome. Chest. 1976 sep;70(03):354–61.
• Constantopoulos SH, Papadimitriou CS, Moutsopoulos HM. Respiratory manifestations in primary Sjögren’s syndrome. A clinical, functional, and histologic study. Chest. 1985 ago;88(2):226–9.
• Wallaert B, Hatron PY, Grosbois JM, Tonnel AB, Devulder B, Voisin C. Subclinical pulmonary involvement in collagen-vascular diseases assessed by bronchoalveolar lavage. Relationship between alveolitis and subsequent changes in lung function. Am. Rev. Respir. Dis. 1986 abr;133(4):574–80.
• Kadota J, Kusano S, Kawakami K, Morikawa T, Kohno S. Usual interstitial pneumonia associated with primary Sjögren’s syndrome. Chest. 1995 dic;108(6):1756–8.

Afectación pulmonar de la artritis reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica en la que el compromiso pulmonar es responsable de hasta un 10% de la mortalidad. 

La forma más frecuente de compromiso pulmonar es la enfermedad intersticial difusa (ILD) que se presenta con mayor frecuencia en pacientes mayores de 60 años y con largos tiempos de historia de la enfermedad. Aunque no está clara su prevalencia, se estima que un 80% de las biopsias pulmonares de pacientes con AR pueden presentar algún grado de afectación histológica (imperceptible clinicamente). La radiología sólo es capaz de detectar un 5% y se estima que los TAC de alta resolución pueden llegar a diagnosticar sólo a la mitad de los casos.

Entre los factores de riesgo para desarrollar ILD en AR están:

• Altos niveles de FR.
• Presencia de Alfa-1 antitripsina.
• Positividad de los AAN.
• Hábito tabáquico.
• Antígeno leucocitario B40 positivo.
• Presencia de nódulos reumatoides.

Clínicamente se presenta como una tos seca y sensación disneica progresiva. La presencia de dedos en palillo de tambor no es característica aunque se puede ver con alguna frecuencia.

Las formas histológicas son muy variables: Pueden verse neumonia intersticial usual, no específica, organizada, descamativa así como infiltración eosinofílica. La UIN y la NEIP parecen ser las formas más frecuentes.

Además de la propia enfermedad, las terapias FAME pueden provocar daño pulmonar intersticial. El uso crónico de AINEs, de metotrexate y leflunomida han sido relacionados con esta condición. En términos generales, es extendida la recomendación de no tratar con MTX o LEF a pacientes con patología intersticial pulmonar de base o suspender dichos tratamientos ante su aparición.

Sin embargo, las terapias biológicas y particularmente el uso de aTNF han concentrado la atención de la vigilancia en cuanto a aparición de ILD en pacientes con AR. En un estudio del año 2011, Papanopoulos y colaboradores presentaron la serie más grande de ILD en sujetos que recibieron terapia aTNF. De 144 pacientes diagnosticados de ILD, 55 recibieron Infliximab, 94 etanercept y 4 adalimumab. Una serie más pequeña, de Alvarez y colaboradores y constituida por 102 sujetos, siguió la misma distribución de frecuencias. La prevalencia de ILD en sujetos que recibieron aTNF oscila entre el 0,5% (Takekuchi, 2005) y 2,8% (Dixon, 2010).

El incremento de la mortalidad por ILD relacionada con el uso de terapias biológicas fue medido por Dixon y colaborares en 2010 y estimado en 2,6% vs 1,9% en pacientes con ILD y terapia FAME convencional.

En cuanto al tratamiento existen múltiples reportes que sustentan el uso de ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo y azatioprina asociados -cada uno de ellos- a dosis altas de corticoides. Además existen datos aislados que respaldan el uso de agentes antifibróticos, antagonistas del receptor de endotelina 1 e inhibidores de la tirosina quinasa.

Lectura recomendada:

• S. T. Panopoulos and P. P. Sfikakis, Biological treatments and connective tissue disease associated interstitial lung disease. Current Opinion in Pulmonary Medicine, vol. 17, no. 5, pp. 362–367, 2011.
  R. Perez-Alvarez, M. Perez-de-Lis, C. Diaz-Lagares et al., Interstitial lung disease induced or exacerbated by TNFtargeted therapies: analysis of 122 cases. Seminars in Arthritis and Rheumatism, vol. 41, no. 2, pp. 256–264, 2011.
• M. R. Horton, Rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Critical Reviews in Computed Tomography, vol. 45, no. 5-6, pp. 429–440, 2004.
• W. G. Dixon, K. L. Hyrich, K. D.Watson, M. Lunt, and D. P.M. Symmons, Influence of anti-TNF therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 69, no. 6, pp. 1086–1091, 2010.
• T. Takeuchi, Y. Tatsuki, Y. Nogami et al., Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis, Annals of the Rheumatic
  Diseases, vol. 67, no. 2, pp. 189–194, 2008.
• Froidevaux-Janin S, Dudler J, Nicod LP, Lazor R. [Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis]. Rev Med Suisse. 2011 nov 23;7(318):2272–7.
• Kobayashi A, Okamoto H. Treatment of interstitial lung diseases associated with connective tissue diseases. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012 mar;5(2):219–27.

Enfermedad intersticial pulmonar en la Dermatomiositis. Formas clínicas, patología y alternativas terapéuticas.

FORMAS CLINICAS Y CORRELATO HISTOPATOLOGICO

Las formas clínicas de enfermedad pulmonar intersticial en la dermatomiositis pueden clasificarse en tres distintos grupos: Enfermedad aguda, enfermedad progresiva y enfermedad asintomática. Esta definición general propuesta por Marie et al⁽¹⁾ obedece a una visión exclusivamente clínica que permite clasificar la gravedad por su forma de aparición.

La enfermedad aguda es el equivalente a la Neumonitis Intersticial Aguda (NIA) que a su vez es sinómino del síndrome de Hamman-Rich^(1,2). La histopatología de la NIA, se corresponde con el patró de Daño Alveolar Difuso (DAD) que habitualmente se ve en el síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS) y del que no se puede establecer una distinción histopatológica. El patrón DAD se compone de dos estadios, el primero conocido como exudativo es visible predominantemente en la primera semana de la injuria pulmonar y se caracteriza por la presencia de edema intraalveolar, formación de membranas hialinas e hiperplasia de los neumocitos tipo II, hemorragia intraalveolar e infiltrado intersticial de células inflamatorias mononucleares.  Un segundo estadio se produce después de la segunda semana de la injuria, se denomina fase proliferativa y se caracteriza por una florida proliferación fibroblástica tanto en el intersticio como en los espacios alveolares. También se aprecia hiperplasia de los neumocitos tipo II con cierto grado de atipia nuclear así como la presencia de trombos en arterias pequeñas y metaplasia escamosa en el epitelio bronquiolar.⁽²⁾

El segundo grupo o enfermedad progresiva se corresponde a la Neumonía intersticial subaguda (NISA). La diferenciación clínica se basa exclusivamente en el tiempo de desarrollo del cuadro: La NIA se define antes del primer mes mientras que la NISA entre el primer y tercer mes ⁽³⁾. Mientras que la NIA presentaba la histopatología del DAD, las NISA pueden presentar tres tipos distintos de presentación histológica: Neumonía organizada con bronquiolitis obliterante (BOOP), la neumonía intersticial usual (UIP) y la neumonía intersticial no específica (NSIP). La histología de la NSIP es muy similar al DAD diferenciándose en la abundante presencia de colágeno en las zonas de fibrosis. Para diferenciar la BOOP del DAD hace falta un estudio global del tejido. Mientras que en el DAD los hallazgos se pueden ver a lo largo de todo el tejido, en el caso de la BOOP el daño es parcheado y especialmente peribronquiolar.  La UIP se caracteriza por un patrón fibrótico homogéneo que no varía en el tiempo. Es importante destacar que en pacientes sometidos a ventilación mecánica con altos flujos de oxígeno la apariencia histológica del DAD puede ser indistinguible con la UIP.⁽²⁾ Merece mención que la neumonía organizada criptogénica (COP) es un término que se suele intercambiar por la BOOP. Realmente se trata del mismo proceso histopatológico pero que se presenta en situaciones donde no subyace una enfermedad identificada⁽⁴⁾ por lo tanto su uso como forma de afectación pulmonar de la DM es inapropiada.

El tercer grupo de pacientes está constituido por aquellos que no presentan ningún síntoma respiratorio –y que oscila entre el 22% y 25% de los casos de PM/DM pero que cursan con los hallazgos radiológico típicos de la enfermedad: Micronódulos parenquimatosos, opacidades lineales, irregularidad entre las interfaces de la pleura periférica y el parénquima pulmonar, opacidades en vidrio deslustrado, panalización, bronquiectasias y bronquiolectasias.^(1,5)

 

ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO

La EPI en la DM supone un factor de mal pronóstico en si mismo. Como hemos visto en una entrada previa, el hallazgo histológico del DAD deteriora el pronóstico.

Los niveles de CPK en los pacientes con DM/ILD suelen ser menores que en la PM/ILD. Incluso se han reportado niveles de CPK normales en pacientes con ILD grave en el seno de una DM. Fusjisawa y colaboradores establecieron una asociación entre niveles bajos de CPK y mala respuesta a corticoides en ILD⁽⁶⁾. Esta asociación parece contradecir las observaciones hechas por el grupo de Nawata y Kurasawa⁽⁷⁾ en las que proponen los pulsos de prednisolona como terapia de primera línea en el manejo de la ILD. Si bien es cierto, en la serie que publicó este último grupo, hubo una respuesta favorable en pacientes con PM/ILD sin embargo sólo uno de sus pacientes con DM/ILD se benefició de este tratamiento. En la actualidad, la terapia con corticoides solos a dosis altas o pulsos de prednisolona parecen tener más probabilidades de éxito en pacientes con PM/ILD, formas histológicas BOOP o NSIP y en formas clínicas AIP.^(1,8)

En la actualidad dos estudios grandes respaldan el uso de ciclosporina en pacientes con DM/ILD especialmente en los casos de NIA. Kameda y colaboradores⁽⁹⁾ publicaron una serie de más de 100 pacientes con DM, de los que 27 desarrollaron ILD. Sus resultados muestran un incremento en la supervivencia del 25 al 50% al utilizar una terapia combinada de PDL 0,5 mg/Kg/día + 10-30 mg/Kg de Ciclofosfamida IV cada 3-4 semanas y 2-4 mg/Kg/día de Ciclosporina A (administrada oralmente salvo dificultades de ingestión). El más reciente estudio que avala el uso de Ciclosporina A es del grupo de Kotani y colaboradores⁽⁸⁾, quienes en 2011 publicaron una serie de 14 casos tratados con PDL 1mg/Kg/día + 4mg/Kg/día de ciclosporina (IV u oral). Ellos demostraron una mejoría radiológica y de las pruebas respiratorias con significado estadístico y reportaron un único caso de fallecimiento tras 2 años de seguimiento.

En cuanto a otras terapias como el uso de inmunoglobulinas o Rituximab, ya las hemos abordado en entradas previas.

REFERENCIAS

1. Marie I, Hachulla E, Chérin P, Dominique S, Hatron P-Y, Hellot M-F, et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum. 2002 dic 15;47(6):614–22.
2. Bouros D, Nicholson AC, Polychronopoulos V, du Bois RM. Acute interstitial pneumonia. Eur. Respir. J. 2000 feb;15(2):412–8.
3. Hiro Kuroda, Hiroshi Morinaga, Chikage Satoh, Akira Miyata, Katsutoshi Sunami. Clinical study of 10 cases of acute or subacute interstitial pneumonia associated with dermatomyositis. Mod. Rheum. 2003;13:313–8.
4. Geddes DM. BOOP and COP. Thorax. 1991 ago;46(8):545–7.
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7. Nawata Y, Kurasawa K, Takabayashi K, Miike S, Watanabe N, Hiraguri M, et al. Corticosteroid resistant interstitial pneumonitis in dermatomyositis/polymyositis: prediction and treatment with cyclosporine. J. Rheumatol. 1999 jul;26(7):1527–33.
8. Kotani T, Takeuchi T, Makino S, Hata K, Yoshida S, Nagai K, et al. Combination with corticosteroids and cyclosporin-A improves pulmonary function test results and chest HRCT findings in dermatomyositis patients with acute/subacute interstitial pneumonia. Clin. Rheumatol. 2011 ago;30(8):1021–8.
9. Kameda H, Nagasawa H, Ogawa H, Sekiguchi N, Takei H, Tokuhira M, et al. Combination therapy with corticosteroids, cyclosporin A, and intravenous pulse cyclophosphamide for acute/subacute interstitial pneumonia in patients with dermatomyositis. J. Rheumatol. 2005 sep;32(9):1719–26.

Experiencia con el uso de Rituximab en la afectación pulmonar del sindrome antisintetasa

El sindrome antisintetaza (SAS) se puede considerar como una forma particular de las miositis inflamatorias que comparte algunas manifestaciones clínicas con la Dermatomiositis (DM).

Desde el punto de vista clínico, el SAS puede presentarse de manera similar a la DM sin embargo es capaz de producir una intensa afectación pulmonar intersticial, que a menudo, se establece en un corto periodo de tiempo y puede amenzar la vida del paciente. Otra característica del SAS es la peculiar afectación tegumentaria de las manos produciendo el signo de la "mano de mecánico". La presencia de anticuerpos Anti-Jo1 o Anti-PL12 son requisitos para establecer el diagnóstico.

La afectación pulmonar se manifiesta como una enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que si bien se generaliza, es inicialmente proclive a afectar los campos inferiores. De acuerdo con los reportes de casos, la afectación pulmonar se manifesta en menos de 6 meses con gran intolerancia a los esfuerzos, sensación disneica de reposo y dependencia de la oxigenoterapia crónica. La prueba clínica que se anormaliza es el Test de los 6 minutos. La presencia de alteraciones de la DLCO son manifestaciones más avanzadas.

En cuanto al tratamiento, no se disponen de ensayos clínicos que sopesen el efecto de todas las terapias conocidas. De primera línea parece razonable seguir utilizando bolos de metilprednisolona, corticoterapia crónica a dosis de 1-2 mg/Kg/día y otros inmunomoduladores como la ciclosporina. La valoración de la respuesta debe hacerse en el corto plazo para considerar, en caso de fracaso, el uso de inmunoglobulinas IV, ciclofosfamida o Rituximab.

La serie más grande publicada hasta la fecha de pacientes con SAS tratados con RTX es la de Sen et al y que está compuesta por 11 pacientes. De los 11, 3 presentaron afectación respiratoria rápida (menos de un mes) y fueron tratados con RTX sin haber antes recibido CF o IGs. Los tres tuvieron una buena respuesta clínica a corto plazo con incremento de la DLCO de al menos 15%. Por otro lado, el uso de RTX como terapia de rescate mejoró la capacidad vital forzada en al menos 10% en el 65% de los pacientes.

Para mayor información sobre este y otros estudios relacionados con el SAS y la afectación respiratoria recomendamos la siguiente literatura

• Sem M, Molberg O, Lund MB, Gran JT. Rituximab treatment of the anti-synthetase syndrome: a retrospective case series. Rheumatology (Oxford). 2009 ago;48(8):968–71.
• Vandenbroucke E, Grutters JC, Altenburg J, Boersma WG, ter Borg EJ, van den Bosch JMM. Rituximab in life threatening antisynthetase syndrome. Rheumatol. Int. 2009 oct;29(12):1499–502.
• Jordan Greco A-S, Métrailler J-C, Dayer E. [The antisynthetase syndrome: a cause of rapidly progressive interstitial lung disease]. Rev Med Suisse. 2007 nov 21;3(134):2675–6, 2679–81.
• Häussermann A, Gillissen A, Seidel W. [The anti-Jo-1 syndrome - a specific form of myositis with interstitial lung disease]. Pneumologie. 2010 ago;64(8):496–503.
• Solomon J, Swigris JJ, Brown KK. Myositis-related interstitial lung disease and antisynthetase syndrome. J Bras Pneumol. 2011 feb;37(1):100–9.