Revisión de un tema: Queratitis Ulcerativa Periférica (PUK) como manifestación ocular de la Artritis Reumatoide

Epidemiología
 
La proporción de pacientes con artritis reumatoide que presentan manifestaciones oculares es de alrededor del 40%. De todas ellas, la más frecuente es el ojo seco (28-30%) mientras que otras manifestaciones menos frecuentes son la epiescleritis (3-5%), queratitis filamentosa (3%), escleritis (2%) y la queratitis periférica (1%).

La queratitis periférica ulcerativa (PUK, por sus siglas en inglés) es una forma de inflamación ocular que incluye las porciones más externas de la cornea asociada a adelgazamiento progresivo de la misma. Esta entidad se considera potencialmente amenazante de la visión.

El grupo de edad con mayor proporción de manifestaciones oculares es el de 31-50 años, siendo superior al 35% en pacientes entre 41 y 50 años. El factor asociado con más intensidad a la presencia de manifestaciones oculares es la positividad de anticuerpos aCCP. En el caso de las PUK, su presencia se asocia a un tiempo de evolución superior a los 10 años. 

Fisiopatología y evolución
 
La PUK se produce por adelgazamiento progresivo de la cornea debido a la pérdida de la organización de las fibras de colágeno y su posterior destrucción. En el caso de la PUK en el contexto de pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide u otras enfermedades autoinmunes sistémicas se reconoce que este daño progresivo a la matríz colágena corneal se debe a la hiperexpresión de las metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9. Esta última, es detectable y cuantificable en la lágrima sin embargo no hay datos que demuestren su actividad en periodos queiscentes de la enfermedad. Ambas metaloproteinasas son producidas por los propios queratinocitos. Estudios en modelos animales han demostrado que la prednisona puede actuar disminuyendo la producción de MMP-9 sin embargo no tiene actividad alguna sobre la producción de MMP-2. Otros estudios in vitro han demostrado el rol inhibidor de la producción de MMP-2 por el efecto del Zinc. 
 
Se denomina periférica debido a que su localización más habitual es anivel del margen de transición entre la córnea y la superficie esclerótica. Es por ello que el compromiso visual aparece tardiamente. 


La evolución de la PUK es sumamente variable. La aparición de la ulceración corneal a partir de un adelgazamiento localizado en la periferia puede tardar semanas o meses. Desde el punto de vista clínico el paciente no experimenta síntomas significativos hasta etapas avanzadas del proceso cuando la esclera está muy comprometida o finalmente pierde su estrato superficial. Es común que una vez detectada la ulceración y el paciente manifieste clínica dolorosa, exista el recuerdo de sensación previa de cuerpo extraño o molestias oculares menores que muchas veces no motivan la vigilancia oftalmológica. Una vez producida la ulceración el riesgo más importante es el de infección. Dado que el proceso de adelgazamiento no se detiene con la presencia de la úlcera, la historia natural incluye aumento de su diámetro y perforación de la misma con el consecuente riesgo de complicaciones infecciosas en primer lugar. Una vez más, el tiempo de evolución entre los síntomas inespecíficos y la perforación es sumamente variable. No hay estudios que hayan correlacionado la actividad de la artritis reumatoide con el ritmo evolutivo de la PUK.

Alternativas terapéuticas

La primera línea de tratamiento médico de la PUK es el uso de corticoides sistémicos. La dosis inicial es de 1mg/Kg/día hasta 60Kg. Si bien controla los síntomas, la capacidad de esta terapia de inhibir la progresión del daño ocular es limitada. Por otra parte se desaconseja el uso de corticoides tópicos porque, aunque generan alivio sintomático, inhiben la regeneración de colágeno pudiendo inducir a una perforación corneal precoz. Se han ensayado distintos tratamientos inmunosupresores/inmunomoduladores. El metotrexate y la azatioprina son los dos tratamientos más comúnmente usados a dosis de 7.5-25mg/sem y 1-2.5mg/K/día, respectivamente. En pacientes con Artritis Reumatoide, sin embargo, estos tratamientos habitualmente ya son parte del manejo habitual con lo que estos tratamientos no acaban siendo de elección. Una opción válidad sustentada en pequeños estudios es la de administrar micofenolato de mofetilo 1g/12 horas. Otra alternativa terapéutica es el uso de agentes alquilantes como la ciclofosfamida a dosis de 1-2mg/Kg/dia o pulsos intravenosos de cada 3-4 semanas.

En casos refractarios a estos tratamientos o en situaciones en las que la PUK se presenta en el contexto de una AR en tratamiento inmunomodulador, se debe considerar el uso de terapias biológicas. La mayor experiencia con terapias aTNF en casos de PUK se ha acumulado con Infliximab a dosis habituales para AR (3-5mg/Kg IV en las semanas 0, 2 y 6, y luego cada 8 semanas). Otro tratamiento aTNF con el que se ha documentado experiencias positivas en el manejo del PUK es el Etanercept. Finalmente, en pacientes con AR que han desarrollado la PUK en el contexto del uso de terapias aTNF o quienes presenten ANAs a títulos elevados o imposibilidad de recibir aTNF, se considera de elección el uso de Rituximab. 

El tratamiento quirúrgico de las PUK incluye tres posibilidades terapéuticas: queratoplastia central laminar, parche de injerto periférico y el trasplante de membrana amniótica. La indicación quirúrgica en casos de PUK está supeditada al fracaso del tratamiento médico o formas rápidamente progresivas. 

La vigilancia de la manifestaciones oculares de la artritis reumatoide es una conducta que encuentra sustento en múltiples recomendaciones diagnósticas y de seguimiento evolutivo de la enfermedad. Dado que no tiene a ciencia cierta pleno conocimiento de su patrón evolutivo no hay recomendaciones específicas para la vigilancia corneal con el propósito de detectar precozcmente una PUK. Se acepta que, como con otras manifestaciones oculares, el paciente sea educado en la detección precoz de síntomas oculares y sea derivado con el especialista en oftalmología ante cualquier signo de alarma. 

Lectura recomendada

• Albert M, Beltrán E, Martínez-Costa L. [Rituximab in rheumatoid arthritis-associated peripheral ulcerative keratitis]. Arch Soc Esp Oftalmol 2011;86:118–20. doi:10.1016/j.oftal.2011.01.003
• Antao SF, Ayoub T, Tahir H, et al. Stabilization of bilateral progressive rheumatoid corneal melt with infliximab. Case Rep Ophthalmol Med 2012;2012:173793. doi:10.1155/2012/173793
• Artifoni M, Rothschild P-R, Brézin A, et al. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2014;10:108–16. doi:10.1038/nrrheum.2013.185
• Galor A, Thorne JE. Scleritis and peripheral ulcerative keratitis. Rheum Dis Clin North Am 2007;33:835–54, vii. doi:10.1016/j.rdc.2007.08.002
• Huerva V. Clinical images: Peripheral ulcerative keratitis associated with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2011;63:2838. doi:10.1002/art.30429
• Jifi-Bahlool H, Saadeh C, O’Connor J. Peripheral ulcerative keratitis in the setting of rheumatoid arthritis: treatment with immunosuppressive therapy. Semin Arthritis Rheum 1995;25:67–73.
• Knox Cartwright NE, Tole DM, Georgoudis P, et al. Peripheral ulcerative keratitis and corneal melt: a 10-year single center review with historical comparison. Cornea 2014;33:27–31. doi:10.1097/ICO.0000000000000008
• Silva BL, Cardozo JB, Marback P, et al. Peripheral ulcerative keratitis: a serious complication of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2010;30:1267–8. doi:10.1007/s00296-009-1161-7
• Smith VA, Hoh HB, Easty DL. Role of ocular matrix metalloproteinases in peripheral ulcerative keratitis. Br J Ophthalmol 1999;83:1376–83.

Revisión de un tema: Aspectos fisiopatológicos relacionados con la neutropenia en el Síndrome de Felty

El síndrome de Felty (SF) se caracteriza por la triada de Artritis Reumatoide, neutropenia y esplenomegalia.

Se presenta en alrededor de 1% de todos los pacientes con AR y habitualmente su presentación ocurre después de la primera década del establecimiento del diagnóstico. Entre los factores asociados a su desarrollo se encuentra la presencia de cifras elevadas de factor reumatoide (FR) al diagnóstico o a lo largo de la evolución, la tendencia a la neutropenia o el diagnóstico de AR después de los 50 años de edad.

La principal complicación del SF es el incremento de la frecuencia y severidad de infecciones comunes y oportunistas. En ese sentido hay que destacar que el SF es un diagnóstico de exclusión en pacientes con infecciones recurrentes y debe plantearse cuando otros procesos han sido descartados. Probablemente el diagnóstico más importante a tener en cuenta es el de la leucemia de células granulares gigantes (LGL). Este cuadro cursa clinicamente con astenia, síndrome constitucional, fiebre, sudor nocturno, artritis, neutropenia y esplenomegalia. El diagnóstico diferencial es complicado ya que aproximadamente un tercio de pacientes con SF pueden presentar posteriormente LGL y que la misma proporción de pacientes con LGL pueden cumplir criterios de AR debido al componente artrítico del cuadro clínico.

Dependiendo de la frecuencia de las infecciones y sobretodo de la neutropenia, la consideración de una esplenectomía terapéutica debe establecerse. El mayor beneficio de este tratamiento se demuestra en aquellos pacientes en los que se pueda documentar la adhesión de IgG en la superficie de membrana de los neutrófilos. Curiosamente y aunque la totalidad de pacientes esplenectomizados con SF recuperan la normalidad del recuento de neutrófilos, dos tercios pueden volver a presentar infecciones recurrentes en el futuro.

La fisiopatología de este proceso es sumamente compleja. En ella se incluyen mecanismos humorales y celulares conjuntamente. Se han descrito varias teorías que justifican en parte el desarrollo de la neutropenia en estos pacientes.

Desde la perspectiva exclusivamente humoral, la principal actividad que media la neutropenia es la mediada por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). Estos ANCAs no se corresponden con ninguna variedad de autoanticuerpos conocidos para el diagnóstico de vasculitis. Estos ANCA cumplen un doble rol en la fisiopatología del SF: Son activadodes de neutrófilos, favoreciendo su maduración a partir de precursores y son responsables de su destrucción periférica. Estos ANCAs se detectan en alrededor del 70% de los pacientes con SF. Se ha determinado que la actividad de estos ANCAs está condicionada en parte por la de los complejos autoinmunes formados por los anticuerpos IgG del factor reumatoide. Esta teoría justificaría el porqué aquellos pacientes con cifras más elevadas de FR tienen mayor propensión a desarrollar un SF.

La apoptosis mediada por estos ANCAs sigue el mecanismo mediado por la actividad del peróxido de hidrógeno en la membrana del neutrófilo. 

Por otro lado, se han detectado anticuerpos contra el factor de elongación eucariota 1A-1 que se expresa en las células mieloides, en dos tercios de pacientes con SF. Esto condiciona, por otra parte una deplesión de la actividad granulopoyética de la médula ósea. 

Sumando entonces, el incremento de la activación (agotamiento central), la destrucción periférica (agotamiento periférico) y la granulopenia medular se consolida una neutropenia intensa que con facilidad desciende por debajo de las 2000 células por microlitro.

Adicionalmente, en el SF se ha descrito in vitro un incremento del secuestro y adhesión endotelial de los neutrófilos de pacientes sanos tratados con suero enfermo. Este mecanismo podría ser el que con mayor celeridad induzca la retirada de neutrófilos del recuento de células blancas. 

El bazo, sin embargo, cumple un rol importante en la fisiopatología de la enfermdad. En pacientes con SF se aprecia un aumento de la pulpa roja, crecimiento de centros germinales y aparición de infiltrados macrofágicos. Estos cambios histológicos condicionan que el bazo ejerza una potente actividad de secuestro de neutrófilos. Es muy posible que sea fundamentalmente en el bazo en el que se produzcan los cambios celulares que medien la aparición periférica de ANCAs sin embargo esta teoría no está demostrada.

No existen protocolos útiles para la prevención del SF en pacientes con AR. De la atención que preste el clínico a la evolución de los pacientes con AR depende la probabilidad de que se puedan detectar cambios que sugieran alarma: Incrementos de la cifra de FR, neutropenia o tendencia a ella en las revisiones analíticas, incremento de la frecuencia de infecciones o de su severidad.

Lectura recomendada

Coremans IE, Hagen EC, van der Voort EA, et al. Autoantibodies to neutrophil cytoplasmic enzymes in Felty’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1993;11:255–62.

Dwivedi N, Radic M. Neutrophil activation and B-cell stimulation in the pathogenesis of Felty’s syndrome. Pol Arch Med Wewn 2012;122:374–9.

Dwivedi N, Upadhyay J, Neeli I, et al. Felty’s syndrome autoantibodies bind to deiminated histones and neutrophil extracellular chromatin traps. Arthritis Rheum 2012;64:982–92. doi:10.1002/art.33432

Liu X, Loughran TP. The spectrum of large granular lymphocyte leukemia and Felty’s syndrome. Curr Opin Hematol 2011;18:254–9. doi:10.1097/MOH.0b013e32834760fb

Starkebaum G, Arend WP, Nardella FA, et al. Characterization of immune complexes and immunoglobulin G antibodies reactive with neutrophils in the sera of patients with Felty’s syndrome. J Lab Clin Med 1980;96:238–51.

Starkebaum G, Stevens DL, Henry C, et al. Stimulation of human neutrophil chemiluminescence by soluble immune complexes and antibodies to neutrophils. J Lab Clin Med 1981;98:280–91.

Simulador de toma de decisiones en artritis reunatoide

En el contexto del recientemente celebrado XLI congreso de la Sociedad Española de Reunatologia, hemos asistido a la presentación del software de simulación AR desarrollado por el dr. José Luis Andreu y el dr. Toni Gómez con la colaboración del laboratorio MSD.

La herramienta, disponible para ordenador y dispositivos móviles permite al usuario tener una asistencia en la toma de decisiones fundada en toda la evidencia científica disponible así como en la opinión de expertos en el ramo. Esta aplicación no reemplaza al clínico sino que le permite contar con un soporte de árbol de decisiones fundado sobre las guías de manejo diagnóstico y terapéutico con las que estamos familiarizados pero que muchas veces no tenemos disponibles o al alcance de la mano en la consulta.

El software esta dividido en tres escenarios distintos: artritis de inicio reciente, seguimiento de la enfermedad y situaciones especiales. De esa forma se abarca la práctica totalidad de los escenarios con los que el reunatologo se encuentra diariamente.

Para acceder a esta herramienta, de uso libre, basta con visitar este link

Artículo comentado: Tasa de retención de aTNFs en pacientes con Artritis Reumatoide

La tasa de supervivencia es una definición fármaco-epidemiológica que alude al tiempo que transcurre entre el inicio de un tratamiento dado y su suspensión, debido a que su efecto disminuye por debajo del necesario para el control clínico del paciente o que se presentan efectos adversos.

De ahí que la tasa de supervivencia sea un interesante indicador comparativo al momento de medir el impacto que tienen las terapias biológicas en pacientes con artritis reumatoide.

La tasa de supervivencia es una medida naturalmente dependiente de las características del paciente que recibe el tratamiento. Por lo tanto, cuanto menor sea la actividad de la enfermedad, menos probable es que ocurra una interrupción del tratamiento. El uso de medicación concomitante también condiciona que un tratamiento biológico prolongue o no su supervivencia terapéutica ya sea porque la enfermedad se controla mejor o porque hace menos probable o menos intensa la actividad inmunológica anti-antiTNF.

El análisis de la tasa de supervivencia en antiTNF no es tema de investigación reciente, sin embargo los estudios realizados al respecto presentan distintos resultados en función del periodo de tiempo analizado (dispobilidad de ciertas terapias biológicas), el ámbito geográfico en el que se realizó el estudio y los protocolos de administración locales (distintos criterios).

En la edición de enero del Ann Rheum Dis, Neovius y colaboradores publican en acceso abierto un estudio de supervivencia de terapias biológicas basado en el registro nacional sueco que incluyó a pacientes que iniciaron su primera terapia biológica en el contexto de un diagnóstico previo artritis reumatoide, entre 2003 y 2011.

El número de pacientes seguidos fue 9139 totalizando 20 198 personas/año. A lo largo de este periodo de seguimiento se produjeron 3782 interrupciones. En 51% la causa fue la pérdida de eficacia y en 36% fue por eventos adversos. La distribución de estas interrupciones fue homogénea entre los tres aTNFs. No obstante ello, la tasa de supervivencia al año fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron etanercept (74%), respecto de los que recibieron adalimumab (66%) o infliximab (64%).

Otro resultado de interés fue que la tasa de interrupciones del tratamiento fue mayor en el periodo 2006-2009 que en el periodo 2003-2005. Los autores plantean la hipótesis de que este hallazgo se justifica por la modificación de las expectativas terapéuticas de la terapia biológica y que endurecieron los objetivos a alcanzar una vez iniciada la terapia aTNF.

Se trata de un estudio interesante de leer, con dos fortalezas mayores: el número de pacientes y el largo periodo de seguimiento en el que las tres drogas seguidas en el tiempo estaban igualmente disponibles en el entorno geográfico.

Referencia

Neovis M, Arkema E, Olsson H, Eriksson J, et al. Drug survival on TNF inhibitors in patients with rheumatoid arthritis comparison of adalimumab, etanercept and infliximab. Ann Rheum Dis 2015;74:354-360.

Tratamiento con Metotrexato en la sinovitis sintomática asociada a la artrosis de rodilla

A pesar de que la artrosis ha sido considerada tradicionalmente como una enfermedad degenerativa articular, se sabe actualmente que es un trastorno complejo, heterogéneo, de etiología multifactorial, en el cual los pacientes muestran diversos grados de inflamación asociada, siendo en algunos de ellos comparable en magnitud a la producida por la artritis reumatoide (AR). Esta inflamación puede ocurrir de manera primaria o secundaria a otros factores como los cambios biomecánicos dentro del cartílago artrósico. 

La rodilla es una de las articulaciones más frecuentemente afectadas por el proceso artrósico y una de las que mayor discapacidad produce. Sin embargo, no se disponen a la fecha de tratamientos a largo plazo que hayan demostrado ser realmente seguros y eficaces a largo plazo para la artrosis en esta localización, y un número significativo de pacientes requieren finalmente la colocación de prótesis articulares. 

La inflamación y proliferación sinovial es una de las características clave de la artrosis y es un predictor de progresión de la enfermedad. Los estudios llevados a cabo con resonancia magnética en la artrosis de rodilla han demostrado que la sinovitis es altamente prevalente en esta localización y se asocia a dolor, el cual es probablemente debido a la liberación de mediadores como prostanglandinas y citoquinas a partir del tejido sinovial inflamatorio. El metotrexato es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de enfermedad inflamatorias reumáticas como la AR debido a su eficacia para controlar la sinovitis, por lo que se presenta como una alternativa terapéutica en la artrosis de rodilla sintomática. Sin embargo, a pesar de que se encuentra disponible desde hace muchos años, sólo recientemente se ha explorado esta posibilidad en 2 ensayos clínicos, con resultados realmente alentadores. 

El primero de ellos fue un ensayo abierto llevado a cabo por Wenham et al. [1], quienes incluyeron 30 pacientes con artrosis de rodilla con una puntuación de dolor en la escala visual analógica (EVA) > 40/100, con mala respuesta a AINEs y opiodes. La dosis de metotrexato utilizada fue de 20 mg/semana y el período de estudio de 24 semanas. Las medidas de desenlace utilizadas fueron la reducción en el EVA de dolor y del derrame y grosor sinovial por ecografía. Se encontró que más del 30% de los pacientes experimentaron una reducción del EVA de dolor de 47%, mientras que 23% conseguieron más del 50% y 13% empeoraron. Sin embargo, no se encontró correlación entre los cambios ecográficos y la puntuación del dolor.

El segundo estudio de Abou-Raya et al. [2] fue más ambicioso, al tratarse de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, incluyendo un número mayor de pacientes, 144 en total. La dosis utilizada de metotrexato fue de 25 mg/semana y el seguimiento hasta las 28 semanas. Las medidas de desenlace fueron la reducción del dolor en la EVA, la mejoría funcional medida a través de los cuestionarios Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) y activities of daily living (ADL), y la sinovitis fue valorada al igual que en el estudio previo por ecografía. Encontraron una reducción clínicamente significativa en el dolor y funcionalidad física en el grupo tratado con metotrexato en relación con placebo. Igualmente se encontró una reducción de la sinovitis tanto clínica como ecográfica. La proporción de pacientes que redujeron la puntuación de dolor en la EVA en más de 20 puntos fue de 53% en el grupo tratado con metotrexato mientras, que con placebo fue solo del 24%.

A pesar del escaso número de estudios disponibles actualmente, el metotrexato se presenta como una alternativa a tener en cuenta en pacientes con artrosis de rodilla y sinovitis asociada, pudiendo mejorar de forma importante el deterioro de la calidad de vida en estos pacientes producida por el dolor y la limitación funcional.  

Referencias

1. Wenham CY, Grainger AJ, Hensor EM, Caperon AR, Ash ZR, Conaghan PG.Methotrexate for pain relief in knee osteoarthritis: an open-label study. Rheumatology (Oxford). 2013; 52:888-92. 
2. Abou-Raya A, Abou-Raya S, Khadrawe T. Methotrexate in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis: randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014 (publicación online).

Prediciendo la eficacia de la terapia anti-TNF por medio del índice de articulaciones tumefactas/dolorosas.

El dolor generalizado es una condición nada ajena en la mayor parte de procesos reumatológicos sistémicos. En un estudio publicado por Atzeni y colaboradores en 2011 ya se daba cuenta de la presencia de síntomas fibromiálgicos en pacientes con distintas enfermedades sistémicas, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico.

El dolor generalizado es la base fundamental del diagnóstico de fibromialgia, sin embargo es muy poco específico como discriminador de otras patologías. Por otra parte, la coexistencia de fibromialgia en pacientes con artritis reumatoide (que se estima alcanza el 25%) puede generar una sobrevaloración del más importante de los índices evolutivos usados en el seguimiento de pacientes con esta enfermedad, el DAS28.

Si a esto sumamos el hecho de que el fracaso terapéutico a FAMES y la persistencia de cifras elevadas de DAS28 son factores que conducen al clínico a optar por la terapia biológica, el dolor generalizado se convierte en un problema sobre el que hay que poner muchas más atención.

En 2010, Schaible y colaboradores ensayaron una explicación fisiopatológica aplicable a la génesis del dolor generalizado. Partiendo de la base que existe un componente inicialmente inflamatorio en los procesos que acaban conduciendo a la aparición de este síntoma, los autores explican la aparición de dolor persistente en localizaciones crónicamente inflamadas en el pasado como consecuencia de la liberación sostenida de citoquinas, fundamentalmente TNF. Este proceso conduce a mediano o largo plazo a una sensibilización dolorosa central que es perceptible por el paciente incluso cuando el proceso inflamatorio ha concluido o ha sido satisfactoriamente tratado. 

De acuerdo con esta teoría, existe una plausible explicación que delimita la gran diferencia entre una articulación tumefacta, otra dolorosa y otra tumefacta y dolorosa. La última es la más fácilmente explicable: Un proceso inflamatorio local que incluye la completa definición de inflamación. Una articulación tumefacta pero no dolorosa correspondería a aquella en la que el ciclo inflamatorio ha concluido en un plazo corto, insuficiente para perpetuar el dolor pero capaz de dejar una infiltración histológica que eventualmente se resolverá (con excepción de ciertos casos, como por ejemplo algunas dactilitis o las denominadas "sinovitis frías"). Una articulación dolorosa más no tumefacta es la que sostiene el problema diagnóstico. La teoría planteada por Schaible justificaría su existencia como el resultado de una hipersensibilización central consecuente a un proceso inflamatorio crónico, controlado o limitado en el tiempo.

Es posible que en este contexto sea más fácil comprender la diferencia que se puede producir al contar las articulaciones tumefactas y las dolorosas. En el mismo sentido podemos entender porqué es más importante contar las tumefactas que las dolorosas. No obstante ello, el EVA del paciente dependerá de su percepción general y en ese ámbito, probablemente, las articulaciones dolorosas sean más relevantes.

Llegados a este punto podemos comprender la gravedad del problema que representa la coexistencia de un síndrome doloroso generalizado en un paciente con artritis reumatoide y el eventual riesgo de fracaso terapéutico que existirá si abordamos el tratamiento con un tratamiento aTNF.

Precisamente alrededor de este problema es que Kristensen y colaboradores han realizado un prometedor trabajo de valoración de un índice predictor de éxito terapéutico del tratamiento aTNF en pacientes con artritis reumatoide.

El índice utilizado fue la división de las articulaciones tumefactas/dolorosas. Se consideró un índice bajo a la cifra de <0.5, moderado entre 0.5 y 1.0 y alto a los superiores a 1.0.

El estudio incluyó a 2507 pacientes. El 23% de pacientes con índice bajo alcanzó el ACR50 a los 6 meses. En el caso de los pacientes con índice moderado, el objetivo se alcanzó en 39% mientras que en el caso de pacientes con índice alto, el objetivo se alcanzó en un 40%. La probabilidad de éxito terapéutico con anti-TNF en pacientes con un índice alto o moderado fue entre 2 a 3 veces mayor que en pacientes con un índice bajo. 

Estos resultados colocan al índice "tumefactas/dolorosas" como un factor predictor sumado a otros conocidos como el sexo masculino, el DAS28 elevado de base, el HAQ bajo basal, etc.

Teniendo en cuenta que se ha utilizado como variable de salida la respuesta ACR50 y que la magnitud de la respuesta entre índices moderado y alto no son especialmente distintas, debemos considerar a esta herramienta como un factor a considerar más no un determinante. Finalmente hay que tener muy en cuenta que el recuento articular dolorosa/tumefacta depende tanto de la agudeza del examinador como de la intencionalidad del paciente, hechos que son difícilmente estandarizables.

Bajo el mismo prisma se podrían considerar la realización de estudios encaminados a valorar el mismo índice en pacientes sometidos por primera vez a terapias FAME.

Lectura recomendada.

• Los links a las referencias han sido incluidas en el texto.
• El artículo de Kristensen es de acceso abierto en la revista Arthritis Care & Research, 2014:66(2);173-179.

Imnugenicidad a largo plazo: Comparación entre el tratamiento con Adalimumab y Etanercept en pacientes con Artritis Reumatoide

Uno de los diseños metodológicos menos habituales en artritis reumatoide es el de confrontación de dos terapias biológicas. Sobre el particular, Krieckaert et al publicaron a finales de 2012 un artículo en el que se comparaba el beneficio clínico del Adalimumab y Etanercept y su relación con el desarrollo de anticuerpos contra las moléculas activas de cada una de las dos terapias.

Aproximadamente un año antes, el autor participó en una investigación que demostró que la falta de respuesta en el tratamiento con etanercept se correlacionaba con niveles del fármaco más bajos en sangre comparados con los niveles detectados en pacientes respondedores. Los autores sugerían una monitorización de los niveles de etanercept con el propósito de optimizar el tratamiento.

En el estudio más reciente, se realizó un seguimiento sobre una cohorte de más de 200 pacientes tratados con Adalimumab y Etanercept a lo largo de un periodo de 3 años. Se utilizaron criterios de remisión ACR/EULAR. La respuesta en términos de ocurrencia de baja actividad DAS28, de mínima actividad DAS28 o de remisión SDAI fueron comparables en ambos grupos.

Los autores realizaron una estratificación en función de la presencia de anticuerpos contra la molécula activa de cada terapia. Los pacientes sin anticuerpos contra adalimumab presentaron los mejores índices de respuesta, los tratados con etanercept resultados intermedios (independientemente de la existencia o no de anticuerpos) y los tratados con adalimumab, pero con anticuerpos, presentaron los peores índices.

Los resultados de este estudio apuntan a que ambas terapias tienen resultados a largo plazo (3 años) muy similares sin embargo, la terapia con adalimumab es significativamente más dependiente de la presencia de anticuerpos que la terapia con etanercept.

De los resultados de los dos más recientes trabajos de Krieckaert se podría inferir una contradicción. La interpretación que se podría realizar es que si bien la respuesta a etanercept es dependiente de los niveles de la molécula en sangre, estos son menos dependientes que los de adalimumab a la presencia de anticuerpos. Parece entonces que refrendamos el menor carácter inmunogénico del etanercept respecto del adalimumab.

No hay que perder de vista que durante la estratificación los mejores índices de respuesta fueron observados en pacientes que recibieron adalimumab y que no desarrollaron anticuerpos respecto de los pacientes que recibieron etanercept independientemente de su perfil inmunogénico a largo plazo.

Bibliografía consultada

Krieckaert CL, Jamnitski A, Nurmohamed MT, et al. Comparison of long-term clinical outcome with etanercept treatment and adalimumab treatment of rheumatoid arthritis with respect to immunogenicity. Arthritis Rheum 2012;64:3850–5. doi:10.1002/art.34680

Jamnitski A, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Patients non-responding to etanercept obtain lower etanercept concentrations compared with responding patients. Ann Rheum Dis 2012;71:88–91. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200184

Nueva revista ACTA REUMATOLOGICA - Presentación e Invitación a autores y colaboradores

Tenemos el agrado de presentar la nueva revista Acta Reumatológica que gracias a la colaboración y respaldo de iMedPub iniciará la publicación de sus números en Enero de 2014. Acta Reumatológica es una revista orientada a la difusión y el intercambio de conocimientos científicos relacionados con nuestra especialidad. 

La presente entrada es una invitación a la comunidad científica a registrarse en el portal de la revista como lector o potencial autor. Suscripción

Presentación y objetivos de la revista

El equipo editorial de Acta Reumatológica está conformado por profesionales comprometidos con la investigación científica y la formación de futuros especialistas. Es gracias a esta doble vertiente que el espíritu de la línea editorial está comprometido con todos los investigadores, incluidos aquellos que empiezan su actividad científica incluso dentro del periodo de residentado médico.

El equipo de revisores tiene el compromiso de actuar como mediadores y de orientar al autor en la mejora de la calidad de sus trabajos antes de ejercer un mero papel de árbitro. Desde nuestro punto de vista, este rol permite dar visibilidad a muchos esfuerzos científicos que de otro modo no alcanzarían expresión en ningún medio debido a errores inherentes al proceso de comunicar el trabajo de investigación antes que a problemas relacionados con la metodología.

Acta Reumatológica tiene también la intención de promover la investigación desde sus fueros editoriales encaminando temáticas específicas en números especiales de acuerdo a la necesidades puntuales de generar conocimiento.

Un aspecto final, pero no menos importante, es que Acta Reumatológica pretende ser el escaparate para todos aquellos investigadores, reumatólogos o no, que tengan la intención de publicar en español o en inglés y que no dispongan de una revista local o nacional que les acoja. Con ese propósito, Acta Reumatológica ha convocado a un selecto grupo de editores provenientes de distintos países (Argentina, Colombia, Chile, Ecuador, México, Perú y España) que procurarán una apropiada distribución de las convocatorias a autores así como una suficiente difusión de los números de la revista.

A continuación enlaces de interés que espero tengan a bien visitar:

• Página web de Acta Reumatológica.
• Suscripción a la Revista (Lector y/o Autor).
• Normas generales para la publicación.
• Normas específicas para la publicación según secciones.
• Envíos de trabajos de investigación.

Sin más que añadir, un cordial saludo a todos.

Dr. Carlos A Guillén
Acta Reumatológica
Editor en Jefe

Hepatitis B y C en Reumatología: Simplificando la información.

La siguiente revisión práctica es una gentil colaboración de la Dra. Cristina Macía.

 

 

El screening de los virus hepatotropos B y C forma parte de nuestra práctica médica habitual, principalmente antes de iniciar un tratamiento biológico (aunque según las últimas opiniones de expertos más estrictas, deberíamos pedirlos antes de iniciar cualquier tipo de nmunosupresor).

 

El problema surge cuando el resultado no es 100% negativo, sino que nos encontramos un incómodo anticuerpo positivo que nos cuesta tanto interpretar. Los compañeros de Gastroenterología siempre estarán a mano para cualquier duda o incluso para tomar decisiones conjuntas, pero como reumatólogos podemos y debemos saber qué patrones de anticuerpos se nos pueden presentar, y cómo actuar ante ellos.

 

De los dos tipos de virus que nos ocupan, el VHC es el más sencillo. ¿Qué tenemos que pedir? Ac anti VHC: si sale positivo, pediremos la PCR para RNA del VHC (si es positivo confirma infección activa) y genotipo del VHC. Aunque tengamos un paciente con VHC positivo, el tratamiento con fármacos biológicos (siempre en consenso con Gastroenterología) con Rituximab y antiTNF (sobre todo Etanercept) es seguro, y así lo han demostrado, incluso en el caso de los antiTNF aumentando el aclaramiento viral.

 

Los mayores quebraderos de cabeza nos los da el VHB. Hemos intentado simplificar las últimas informaciones:

 

            - Según las últimas publicaciones y presentaciones en congresos,  podemos tratar a un paciente con VHB controlado con MTX a dosis bajas y biológico (especialmente Tocilizumab) EXCEPTO RITUXIMAB.

 

            - ¿Quién es cada anticuerpo y antígeno?:

o   Ac HBs “el bueno” à protección

o   Ag HBe “el feo” à el virus se está replicando, paciente contagioso

o   Ag HBs “el malo” à infección, VHB positivo

o   Ac HBc “maybe” à quizás haya estado en contacto

 

 

REFERENCIAS

• Saag KG, Teng GG, Patkar MN, Anuntiyo J, et al. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 59, No. 6, June 15, 2008, pp 762–784.
• Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, et al. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research
Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639.
•  
• Joung-Liang Lan, Yi-Ming Chen, Tsu-Yi Hsieh, Yi-Hsing Chen, Chia-Wei Hsieh,  Der-Yuan Chen,  Sheng-Shun Yang. Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B core antibody-positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis 2011;70:1719–1725.
• D Vassilopoulos, A Apostolopoulou, E Hadziyannis, G V Papatheodoridis, S Manolakopoulos, J Koskinas, E K Manesis, A I Archimandritis. Long-term safety of anti-TNF treatment in patients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis 2010;69:1352–1355.
• Tina Ding, Jo Ledingham, Raashid Luqmani, Sarah Westlake, et al. BSR and BHPR rheumatoid arthritis guidelines on safety of anti-TNF therapies. Rheumatology (Oxford). 2010 Nov;49(11):2217-9

 

 

 

 





Imágenes clínicas: Codos y hombros reumatoideos

Presento el siguiente caso por la peculiaridad de las imágenes radiológicas. Se corresponde con una artritis reumatoide evolucionada.

Caso clínico

Mujer de 71 años diagnosticada de "artritis" hace 30 años, tratada con AINEs a demanda.

La paciente fue operada en 2010, colocándosele una prótesis total en cada rodilla por "gonartrosis avanzada".

En la radiografía del codo derecho se aprecia un aumento de partes blandas, pérdida de la cortical y medular de la porción distal del húmero especialmente a nivel del cóndilo externo así como una total desapación de la cabeza del radio todo ello con la consecuente desestructuación de la articulación del codo y luxacación de la misma.

En el hombro se puede distinguir una clara esclerosis subcondral acetabular con irregularidades corticales a dicho nivel, presencia de erosiones y geodas en la superficie de la cabeza humeral e importante erosión de la porción distal del acrómion.

La paciente tenía deformación en ráfaga cubital en ambas manos. En la actualidad no reconocía dolor alguno o rigidez a dicho nivel aunque recordaba dichos síntomas al inicio del cuadro. No obstante en la actualidad, aunque admitía limitación a la flexo extensión de los codos, consulta por dolor en ambos hombros. Dicho dolor tenía un claro carácter inflamatorio.

La exploración física denotaba un DAS > 6 (VSG 76, EVA 70). Analítica: FR 190. aCCP positivo. Se estableció el diagnóstico de Artritis Reumatoide en fase de secuelas.

En la actualidad se encuentra en tratamiento con MTX 10mg/sem y leflunomida 10mg/d con buena respuesta en términos de dolor. Desde el punto de vista quirúrgico se ha desestimado intervención en los codos dado que la paciente es parcialmente funcional con dichas articulaciones.

Casos como este se ven con menor frecuencia en la actualidad. Un diagnóstico precoz y tratamiento oportuno son, sin duda, las estrategias más apropiadas para evitar secuelas como la de esta paciente.

Consenso sobre bloqueo de IL-6 en artritis reumatoide

En el reciente número de Ann Rheum Dis, ha sido publicado el documento de consenso sobre el uso del inhbidor de IL-6 en pacientes con Artritis Reumatoide. Este artículo de acceso libre sintetiza las recomendaciones para el uso de Tocilizumab, para el estudio previo al inicio del tratamiento y otros aspectos relacionados.

Entre los firmantes de este documento se encuentran J Smolen, P Emery, G Ferraccioli, V Bykerk, E Martin-Mola y D van der Heijde.

El documento se compone de los siguientes apartados:

Recomendaciones para el uso de TCZ en pacientes con AR. Se establece la indicación de uso de TCZ en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un FAME y/o a un aTNF. Esta indicación, cierra la necesidad de rotar FAMEs antes de dar paso a la indicación y tampoco exige el fracaso primario o secundario a un aTNF. Por otra parte, sí que se reconoce la necesidad de optimizar el tratamiento FAME y/o aTNF antes de establecer un fracaso terapéutico.

Los autores exponen la evaluación de los ensayos clínicos disponibles con el uso de TCZ y sus correspondientes alcances al criterio de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 en grupos de pacientes con los perfiles de elegibilidad antes señalados. Entre estos estudios se encuentran los conocidos: CHARISMA, OPTION y  LITHEA (TCZ asociado a FAME) y ADACTA, SATORI, AMBITION, ACT-RAY y SAMURAI (TCZ en monoterapia).

Se establece también la idoneidad del uso de TCZ asociado a MTX a otros FAMEs o en monoterapia. Recordemos que en una entrada previa de este blog realizamos una revisión sobre este aspecto en particular.

En cuanto a la recomendación posológica la recomendación es el uso de 8mg/Kg/mes. Recordemos que el estudio CHARISMA no encontró diferencias significativas entre el beneficio de la protección estructural o de la funcionalidad clínica de la dosis de 4mg y 8mg/Kg/mes sin embargo se detectó una superioridad no estadísticamente significativa de la respuesta clínica exclusivamente.

En la misma línea de respuesta al tratamiento, los autores destacan el beneficio del uso de TCZ en el retraso de la progresión del daño estructural aludiendo a los resultados de los estudios LITHE y ACT-RAY.

Consideraciones antes de iniciar el tratamiento. Los autores recomiendan que los pacientes a quienes se plantee el uso de TCZ tengan una actividad de la enfermedad apropiadamente medida mediante cualquiera de los siguientes puntajes: DAS28 > 3.2, CDAI > 10, SDAI > 11. Anotan que es preferible que la PCR se encuentre elevada.

A su vez, destacan la necesidad de distanciar el inicio de TCZ de otros tratamientos biológicos aTNF con el propósito de no incrementar el riesgo de infecciones graves: ETN 2 semanas, ADM e IFM 8 semanas. Al respecto de las infecciones graves reconocen que los reportes de eventos adversos no son aún comparables a los de los aTNF debido a la diferencia de experiencia de uso.

Screening antes de iniciar TCZ. Los autores, para este apartado, se han basado en las características de los pacientes que fueron excluidos de los distintos ensayos clínicos que hay disponibles.

Se recomienda atender a las recomendaciones de vacunación correspondientes a cada región antes de iniciar el tratamiento con TCZ y evitar la exposición a vacunas vivas como rubeola o herpes una vez iniciado el tratamiento.

Todos los pacientes con serologías VHB o VHC fueron excluidos de los ensayos con TCZ.

En general los estudios previos al uso de terapias biológicas son superponibles a los que se recomiendan conducir antes de iniciar TCZ. 

Dos detalles a destacar son: El antecedente de diverticulitis incrementa el riesgo de perforación intestinal en pacientes tratados con TCZ; y que el uso de corticoides asociado a TCZ incrementa la probabilidad de infecciones en mayor medida que con FAMEs, con aTNF o por si mismos.

Recomendamos intensamente la lectura de este documento de consenso.


Smolen JS, Schoels MM, Nishimoto N, et al. Consensus statement on blocking the effects of interleukin-6 and in particular by interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis and other inflammatory conditions. Ann Rheum Dis Published Online First: 21 November 2012. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202469