El síndrome de Felty (SF) se caracteriza por la triada de Artritis Reumatoide, neutropenia y esplenomegalia.
Se presenta en alrededor de 1% de todos los pacientes con AR y habitualmente su presentación ocurre después de la primera década del establecimiento del diagnóstico. Entre los factores asociados a su desarrollo se encuentra la presencia de cifras elevadas de factor reumatoide (FR) al diagnóstico o a lo largo de la evolución, la tendencia a la neutropenia o el diagnóstico de AR después de los 50 años de edad.
La principal complicación del SF es el incremento de la frecuencia y severidad de infecciones comunes y oportunistas. En ese sentido hay que destacar que el SF es un diagnóstico de exclusión en pacientes con infecciones recurrentes y debe plantearse cuando otros procesos han sido descartados. Probablemente el diagnóstico más importante a tener en cuenta es el de la leucemia de células granulares gigantes (LGL). Este cuadro cursa clinicamente con astenia, síndrome constitucional, fiebre, sudor nocturno, artritis, neutropenia y esplenomegalia. El diagnóstico diferencial es complicado ya que aproximadamente un tercio de pacientes con SF pueden presentar posteriormente LGL y que la misma proporción de pacientes con LGL pueden cumplir criterios de AR debido al componente artrítico del cuadro clínico.
Dependiendo de la frecuencia de las infecciones y sobretodo de la neutropenia, la consideración de una esplenectomía terapéutica debe establecerse. El mayor beneficio de este tratamiento se demuestra en aquellos pacientes en los que se pueda documentar la adhesión de IgG en la superficie de membrana de los neutrófilos. Curiosamente y aunque la totalidad de pacientes esplenectomizados con SF recuperan la normalidad del recuento de neutrófilos, dos tercios pueden volver a presentar infecciones recurrentes en el futuro.
La fisiopatología de este proceso es sumamente compleja. En ella se incluyen mecanismos humorales y celulares conjuntamente. Se han descrito varias teorías que justifican en parte el desarrollo de la neutropenia en estos pacientes.
Desde la perspectiva exclusivamente humoral, la principal actividad que media la neutropenia es la mediada por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). Estos ANCAs no se corresponden con ninguna variedad de autoanticuerpos conocidos para el diagnóstico de vasculitis. Estos ANCA cumplen un doble rol en la fisiopatología del SF: Son activadodes de neutrófilos, favoreciendo su maduración a partir de precursores y son responsables de su destrucción periférica. Estos ANCAs se detectan en alrededor del 70% de los pacientes con SF. Se ha determinado que la actividad de estos ANCAs está condicionada en parte por la de los complejos autoinmunes formados por los anticuerpos IgG del factor reumatoide. Esta teoría justificaría el porqué aquellos pacientes con cifras más elevadas de FR tienen mayor propensión a desarrollar un SF.
La apoptosis mediada por estos ANCAs sigue el mecanismo mediado por la actividad del peróxido de hidrógeno en la membrana del neutrófilo.
Por otro lado, se han detectado anticuerpos contra el factor de elongación eucariota 1A-1 que se expresa en las células mieloides, en dos tercios de pacientes con SF. Esto condiciona, por otra parte una deplesión de la actividad granulopoyética de la médula ósea.
Sumando entonces, el incremento de la activación (agotamiento central), la destrucción periférica (agotamiento periférico) y la granulopenia medular se consolida una neutropenia intensa que con facilidad desciende por debajo de las 2000 células por microlitro.
Adicionalmente, en el SF se ha descrito in vitro un incremento del secuestro y adhesión endotelial de los neutrófilos de pacientes sanos tratados con suero enfermo. Este mecanismo podría ser el que con mayor celeridad induzca la retirada de neutrófilos del recuento de células blancas.
El bazo, sin embargo, cumple un rol importante en la fisiopatología de la enfermdad. En pacientes con SF se aprecia un aumento de la pulpa roja, crecimiento de centros germinales y aparición de infiltrados macrofágicos. Estos cambios histológicos condicionan que el bazo ejerza una potente actividad de secuestro de neutrófilos. Es muy posible que sea fundamentalmente en el bazo en el que se produzcan los cambios celulares que medien la aparición periférica de ANCAs sin embargo esta teoría no está demostrada.
No existen protocolos útiles para la prevención del SF en pacientes con AR. De la atención que preste el clínico a la evolución de los pacientes con AR depende la probabilidad de que se puedan detectar cambios que sugieran alarma: Incrementos de la cifra de FR, neutropenia o tendencia a ella en las revisiones analíticas, incremento de la frecuencia de infecciones o de su severidad.
Lectura recomendada
Coremans IE, Hagen EC, van der Voort EA, et al. Autoantibodies to neutrophil cytoplasmic enzymes in Felty’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1993;11:255–62.
Dwivedi N, Radic M. Neutrophil activation and B-cell stimulation in the pathogenesis of Felty’s syndrome. Pol Arch Med Wewn 2012;122:374–9.
Dwivedi N, Upadhyay J, Neeli I, et al. Felty’s syndrome autoantibodies bind to deiminated histones and neutrophil extracellular chromatin traps. Arthritis Rheum 2012;64:982–92. doi:10.1002/art.33432
Liu X, Loughran TP. The spectrum of large granular lymphocyte leukemia and Felty’s syndrome. Curr Opin Hematol 2011;18:254–9. doi:10.1097/MOH.0b013e32834760fb
Starkebaum G, Arend WP, Nardella FA, et al. Characterization of immune complexes and immunoglobulin G antibodies reactive with neutrophils in the sera of patients with Felty’s syndrome. J Lab Clin Med 1980;96:238–51.
Starkebaum G, Stevens DL, Henry C, et al. Stimulation of human neutrophil chemiluminescence by soluble immune complexes and antibodies to neutrophils. J Lab Clin Med 1981;98:280–91.
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