Artículo comentado: Tasa de retención de aTNFs en pacientes con Artritis Reumatoide

La tasa de supervivencia es una definición fármaco-epidemiológica que alude al tiempo que transcurre entre el inicio de un tratamiento dado y su suspensión, debido a que su efecto disminuye por debajo del necesario para el control clínico del paciente o que se presentan efectos adversos.

De ahí que la tasa de supervivencia sea un interesante indicador comparativo al momento de medir el impacto que tienen las terapias biológicas en pacientes con artritis reumatoide.

La tasa de supervivencia es una medida naturalmente dependiente de las características del paciente que recibe el tratamiento. Por lo tanto, cuanto menor sea la actividad de la enfermedad, menos probable es que ocurra una interrupción del tratamiento. El uso de medicación concomitante también condiciona que un tratamiento biológico prolongue o no su supervivencia terapéutica ya sea porque la enfermedad se controla mejor o porque hace menos probable o menos intensa la actividad inmunológica anti-antiTNF.

El análisis de la tasa de supervivencia en antiTNF no es tema de investigación reciente, sin embargo los estudios realizados al respecto presentan distintos resultados en función del periodo de tiempo analizado (dispobilidad de ciertas terapias biológicas), el ámbito geográfico en el que se realizó el estudio y los protocolos de administración locales (distintos criterios).

En la edición de enero del Ann Rheum Dis, Neovius y colaboradores publican en acceso abierto un estudio de supervivencia de terapias biológicas basado en el registro nacional sueco que incluyó a pacientes que iniciaron su primera terapia biológica en el contexto de un diagnóstico previo artritis reumatoide, entre 2003 y 2011.

El número de pacientes seguidos fue 9139 totalizando 20 198 personas/año. A lo largo de este periodo de seguimiento se produjeron 3782 interrupciones. En 51% la causa fue la pérdida de eficacia y en 36% fue por eventos adversos. La distribución de estas interrupciones fue homogénea entre los tres aTNFs. No obstante ello, la tasa de supervivencia al año fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron etanercept (74%), respecto de los que recibieron adalimumab (66%) o infliximab (64%).

Otro resultado de interés fue que la tasa de interrupciones del tratamiento fue mayor en el periodo 2006-2009 que en el periodo 2003-2005. Los autores plantean la hipótesis de que este hallazgo se justifica por la modificación de las expectativas terapéuticas de la terapia biológica y que endurecieron los objetivos a alcanzar una vez iniciada la terapia aTNF.

Se trata de un estudio interesante de leer, con dos fortalezas mayores: el número de pacientes y el largo periodo de seguimiento en el que las tres drogas seguidas en el tiempo estaban igualmente disponibles en el entorno geográfico.

Referencia

Neovis M, Arkema E, Olsson H, Eriksson J, et al. Drug survival on TNF inhibitors in patients with rheumatoid arthritis comparison of adalimumab, etanercept and infliximab. Ann Rheum Dis 2015;74:354-360.

El Metotrexate en la artritis psoríasica como agente coadyuvante de la terapia biológica

En una entrada previa de este blog comentamos el trabajo que publicaron Kingsley en 2012 sobre el uso de Metotrexate (MTX) en el manejo de la sinovitis en pacientes con Artritis Psoriásica (APso). Si bien el trabajo demostraba que el MTX no contribuía significativamente al control de la sinovitis, destacábamos tres aspectos metodológicos que podrían restar contundencia a las conclusiones. Cierto es que el uso de MTX en el control de la sinovitis en la APso es producto de la herencia terapéutica que tenemos sobre su efectividad en el manejo de la Artritis Reumatoide (AR).

Fagerli y colaboradores han publicado en Ann Rheum Dis un artículo actualmente disponible online first. En este trabajo plantea la utilidad del uso de MTX en Apso en el contexto de pacientes que reciben terapia biológica. Se ha determinado que el MTX tiene un papel sinérgico en pacientes con AR que se encuentran recibiendo bloqueadores del TNF (aTNF) así como un beneficio farmacológico e inmunológico que puede conseguir un retraso en la formación de anticuerpos a aTNF. Un estudio randomizado conducido por Breban y colaboradores publicado en 2008 en Arthritis Rheum no encontró ningún beneficio en el uso de MTX en forma concomitante con Infliximab en pacientes con Espondilitis Anquilosante, hecho que si bien es cierto, ya era para entonces muy aceptado.

El trabajo de Fagerli explora los beneficios que aporta el uso de MTX en pacientes tratados con terpia aTNF (Adalimumab, Etanercept e Infliximab). Se trata de un estudio prospectivo con 440 pacientes de los cuales 170 recibieron tratamiento con monoterapia aTNF y el resto terapia combinada. La variable de salida más importante fue la tasa de supervivencia del aTNF que se define como el tiempo transcurrido hasta que por cualquier motivo el tratamiento se descontinua. Sin ser estadísticamente significativa, el MTX prolongó la tasa de supervencia del aTNF respecto de la monoterapia. El análisis estratificado mostró que sólo con el Infliximab este incremento de la supervencia fue significativo.

Este trabajo no contradice los resultados de Kingsley respecto su capacidad antisinovítico. No se han descrito los motivos farmacológico que justifiquen porque el IFX extiende su tasa de supervivencia en pacientes con Apso cuando se asocia a MTX. Muy probablemente en el futuro cercano, estudios derivados del trabajo de Fagerli se planteen resolver este tema.

La decisión de asociar MTX a la terapia aTNF en pacientes con Apso sigue siendo, a nuestro entener, discutible.

• Breban M, Ravaud P, Claudepierre P, Baron G, Henry Y-D, Hudry C, et al. Maintenance of infliximab treatment in ankylosing spondylitis: results of a one-year randomized controlled trial comparing systematic versus on-demand treatment. Arthritis Rheum. enero de 2008;58(1):88-97.
• Krieckaert CLM, Bartelds GM, Lems WF, Wolbink GJ. The effect of immunomodulators on the immunogenicity of TNF-blocking therapeutic monoclonal antibodies: a review. Arthritis Res. Ther. 2010;12(5):217.
• Fagerli KM, Lie E, Heijde D van der, Heiberg MS, Lexberg ÅS, Rødevand E, et al. The role of methotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis: results from 440 patients included in the NOR-DMARD study. Ann Rheum Dis [Internet]. 3 de enero de 2013 [citado 6 de enero de 2013]; Recuperado a partir de: http://ard.bmj.com/content/early/2013/01/03/annrheumdis-2012-202347

Anticuerpos anti-Infliximab en pacientes con espondiloartritis.

Los agentes anti-TNF han demostrado eficacia  en el manejo de los síntomas axiales de las espondiloartritis. En la actualidad existe evidencia que demuestra la utilidad del Infliximab (IFX) en grandes ensayos clínicos randomizados, de los que uno de los mas conocidos es el que publicó van der Heijde en 2005 en Arthritis Reum y que hemos discutido en una entrada previa de este blog.

En el 2007, de Vries y colaboradores publicaron sus observaciones acerca de un detrimento de la respuesta clínica de los pacientes con espondilitis anquilosante a IFX relacionada con la génesis de anticuerpos contra infliximab. Este estudio, sin embargo, no mensuró el impacto de la concentración de estos anticuerpos en el tiempo ni su relativo efecto sobre la pérdida de la eficacia del tratamiento.

En el último número de Annals of Rheumatic Diseases, Plasencia y colaboradores han publicado un interesante estudio en el que se explora el efecto que tienen los anticuerpos contra Infliximab (ACI) en pacientes con espondiloartritis.

El estudio consistió en un seguimiento de 94 pacientes, una media de 7 años a quienes se les evaluaron los niveles de IFX, de ACI así como la actividad clínica de la enfermedad usando el ASDAS. De todos los pacientes, 24 presentaron ACIs. La aparición de anticuerpos se dio en casi todos los casos a partir de la sexta infusión (aproximadamente a las 44 semanas de su inicio).

Todos los pacientes tenían una situación de actividad de la enfermedad al momento de la valoración basal con un ASDAS medio de 3.08 sin observarse diferencias en este parámetro basal entre quienes finalmente desarrollaron o no ACI. Al cabo de los 6 primeros meses, los pacientes que desarrollaron ACI tuvieron un ASDAS significativamente mayor que quienes no los habían desarrollado (2.55 vs 1.79) persistiendo dicha significativa diferencia al año y más allá de los 4 años (aunque con un margen de diferencia menor).

Los pacientes con ACI tuvieron una mejoría ASDAS más reducida que los pacientes sin ACI (13% vs 87%, p=0,077) a los 6 meses, al año y a los más de 4 años.

Uno de los datos más interesantes de este estudio es que la conducta de acortar los periodos de tiempo entre dosis de IFX se produjo con mayor frecuencia entre pacientes con ACI (8/24) que con pacientes sin ACI (10/70). Además, los autores observaron que esta conducta generó una respuesta favorable en pacientes sin ACI que en pacientes con ACI.

Se observó también que el uso concomitante de MTX se asoció a una menor prevalencia de ACI y por otra parte que las reacciones infusionales de IFX fueron más frecuentes entre pacientes que desarrollaron ACI.

Sin duda este estudio pone de manifiesto que la existencia de ACI produce un deterioro de la respuesta clínica al fármaco, se asocia a una mayor necesidad de acortamiento de dosis y predispone a una mayor eventualidad de reacciones infusionales.

Este estudio podría sugerir que incorporemos a la rutina de seguimiento de los pacientes con espondiloatropatías que reciben IFX la determinación de ACI, quizás a partir del primer año o probablemente cuando el clínico experimente la necesidad de acortar los periodos de infusión del aTNF. Podría inferirse que una determinación positiva de estos anticuerpos ahorraría el uso de IFX a intervalos más frecuentes y podría conducir a la decisión de elegir otro aTNF. Estas suposiciones, desde luego, estarán seguramente sujetas a los resultados de estudios posteriores.

Referencias

• De Vries MK, Wolbink GJ, Stapel SO, De Vrieze H, Van Denderen JC, Dijkmans BAC, et al. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann. Rheum. Dis. septiembre de 2007;66(9):1252–4.
• Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum. febrero de 2005;52(2):582–91.
• Plasencia C, Pascual-Salcedo D, Nuño L, Bonilla G, Villalba A, Peiteado D, et al. Influence of immunogenicity on the efficacy of longterm treatment of spondyloarthritis with infliximab. Ann Rheum Dis. 12 de enero de 2012;71(12):1955–60.

Pseudoartritis Séptica en la Enfermedad de Behcet

Realizamos la siguiente revisión corta a propóstio de un caso reportado por Sifuentes et al, de pseudoartritis séptica tratada exitosamente con Infliximab en un paciente con la enfermedad de Behcet.

Se conoce como Pseudoartritis Séptica (PAS) a un proceso intraarticular de características inflamatorias tanto clínicas como del análisis del líquido sinovial que es fácilmente confundible con una artritis séptica. 

La PAS no es exclusiva de la enfermedad de Behcet. De hecho, existen escasos reportes de esta presentación en dicha enfermedad. Por otro lado, su presentación es también anecdótica en otras situaciones clínicas como en la APso, AR, gota, LES, etc.  

El diagnóstico de la PAS no se puede hacer sin haber excluido las causas más comunes de procesos inflamatorios con un componente celular que remada a las propias artritis sépticas. El valor predictivo negativo de un cultivo estéril de líquido sinovial exige su repetición, la comprobación por medio de técnicas de detección de DNA bacteriano así como el descarte de procesos micóticos o micobacterianos. Aunque sospecha diagnóstica se puede alcanzar con la clínica, el descarte de artritis séptica condicionará el inicio de terapias específicas.

No se conoce por completo el mecanismo fisiopatológico que justifica el desarrollo de la PAS en el Behcet sin embargo se hipotetiza que se trata de un proceso similar al que da lugar al fenómeno de patergia en la piel, a nivel de la sinovia. 

Al tratarse entonces de un proceso relacionado con la enfermedad, el manejo estándar de la PAS no es distinto que el del resto de manifestaciones articulares del Behcet. El trataminto con colchicina y AINEs es el esquema de primera línea. El drenaje y la instilación localizada de corticoies también constituyen una alternativa terapéutica. Se han ensayado además el uso de corticoesteroides sistémicos a dosis de hasta 1mg/Kg/día y otros inmunomoduladores como el Metotrexate, la salazopirina y la azatioprina con resultados variables.

El uso de aTNFs en el tratamiento de la enfermedad de Behcet ha sido suficientemente documentado en la literatura sin embargo su uso para el manejo de una manifestación articular exclusivamente no tiene mucho precedente científico. La serie más grande de enfermos con Behcet es la que publicó Arida et al en el 2011 con casi 364 pacientes que recibieron aTNF por distinas manifestaciones del Behcet entre las que se encontraban las articulares. De 53 pacientes con problemas articulares, 50 presentaron mejoría con Infliximab y de estos casi la mitad alcanzaron remisión completa. Otros aTNF probados fueron el Etanercept y Adalimumab con resultados positivos pero una significativamente menor frecuencia de uso comparados con el Infliximab.

Es fundamental tener presente que la indicación de terapia aTNF en estos pacientes es el fracaso terapéutico con dos inmunomoduladores siendo uno el MTX y que además el paciente requiera dosis superiores a 7,5mg/d de PDN para el control de los síntomas.

• Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF agents for Behcet’s disease: analysis of published data on 369 patients. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61–70.
• Sifuentes Giraldo WA, Guillén Astete CA, Murillo Romero C, Amil Casas I, Rodríguez García AM, Bachiller Corral FJ. Refractory pseudoseptic arthritis in Behçet’s disease successfully treated with infliximab: a case report and literature review. Mod Rheumatol [Internet]. 2012 sep 7 [citado 2012 sep 21]; Available a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22955369
• Frikha F, Marzouk S, Kaddour N, Frigui M, Bahloul Z. Destructive arthritis in Behcet’s disease: a report of eight cases and literature review. Int J Rheum Dis. 2009;12:250–5.
• Aktulga E, Altac M, Muftuoglu A, Ozyazgan Y, Pazarli H, Tuzun Y, et al. A double blind study of colchicine in Behcet’s disease. Haematologica. 1980;65:399–402.
• Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, Assaad-Khalil S, Bodaghi B, Gul A, et al. Anti-TNF therapy in the management of Behcet’s disease—review and basis for recommendations. Rheumatology (Oxford). 2007;46:736–41. 

Fuerza de recomendación (SOR) y evidencia científica en Espondilitis Anquilosante y uso de biológicos.

En el número de agosto de Rheumatology, Baraliakos y colaboradores han publicado una revisión sobre los resultados del uso de terapias biológicas en pacientes con Espondilitis Anquilosante. (EA).

Esta revisión se propone servir de base para la proxima publicación de actualización ACR/EULAR del manejo de la EA.

Para esos efectos, los autores realizaron una ambiciosa revisión de la literatura desde el 2005 hasta el 2009 en MedLine y EMBASE (Cochrane no aportó ningún artículo) cuyo detalle han dejado visible en el documento suplementario que se adjunta a la publicación.

La revisión incluyó 409 trabajos obtenidos desde PubMed y 630 desde Ovid Embase así como 254 resúmenes EULAR y 202 ACR. Una vez excluidos trabajos duplicados e incluidos sólo aquellos con datos de eficacia y seguridad quedaron disponibles para valoración 25 trabajos.

Dado que la valoración evolutiva de la EA incluye datos cuantificables en forma de escalas, índices y determinaciones analíticas directas, el diseño metodológico tuvo que incluir las herramientas tamaño de efecto del tratamiento (TES). El tamaño de efecto del tratamiento es una relación aritmética entre el cambio entre una medida antes y después del tratamiento dividido por la medida basal de todos los pacientes.

El TES con un CI del 95% para los aTNF respecto del placebo varió entre 0.34 (0.08, 0.6) y 1.5 (0.45, 2.5) para el BASDAI y 0.33 (0.07, 0.59) y 2.5 (1.3, 3.7) para el BASFI.

El cálculo del NNT para obtener una remisión parcial ASAS fue de 2.7 a 6.5. 

El trabajo no pudo obtener conclusiones con relación a la EA juvenil por falta de estudios suficientes.

En cuanto a seguirdad de la terapia aTNF la revisión incluye resultados interesantes: El RR para infecciones serias comparando pacientes que recibieron aTNF con quienes recibieron placebo fue de 0,4% (-8%, 1.6%). Por otro lado comparando aTNF con otros tratamientos distintos a placebo tenemos que cuando el aTNF usado fue Etanercept el RR fue de 0.84 (0.39, 1.81) mientras que cuando el aTNF fue Infliximab el RR fue de 2.23 cuando el IFX fue de uso contínuo y 3.04 cuando el IFX fue a demanda con MTX.

El estudio demuestra en base a una revisión, que terminó en 2009, una evidencia del beneficio de tratar la EA con aTNF grado 1b y una fuerza de recomendación grado A con respecto a eficacia y seguridad. Esta misma evidencia no ha sido encontrada, con los datos disponibles, en otras terapias biológicas.

Referencia

Baraliakos X, van den Berg R, Braun J, van der Heijde D. Update of the literature review on treatment with biologics as a basis for the first update of the ASAS/EULAR management recommendations of ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2012 ago;51(8):1378–87.

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