Breves revisiones: Neurolupus

El compromiso neurólogico en pacientes con LES, es una de las causas de mayor morbilidad y mortalidad en la actualidad. El conjunto de las manifestaciones que engloban dicho compromiso de denominan neuropsiquiátricas (NPSLES).

Epidemiología y prevalencia

Los estudios de prevalencia informan muy distintos resultados que van del 10 al 90%. Dentro de este abanico de manifestaciones, aquellas que se atribuyen a la enfermedad, NPLES primario agrupan a un 14% de los pacientes. Las manifestaciones neurológicas de complicaciones de la enfermedad o de sus tratamientos se conocen como NPLES secundario. En esta breve revisión nos centraremos en las manifestaciones primarias.

Bertsias y colaboradores publicaron en 2010 el estudio más importante en relación a las manifestaciones de NPSLES primario en una gran cohorte de pacientes con LES.  De este estudio se desprenden las proporciones de manifestaciones clínicas que en la actualidad damos por válidas.

Entre las manifestaciones más comunes, (>5% de todos los pacientes) tenemos a la cefalea que es más prevalente en raza blanca (40%) y más baja en asiáticos (5%). También se encuentra la disfunción cognitiva leve o moderada que se estima en 2-20% y la severa que no supera el 5%. La depresión se diagnostica entre 2 y 20% de los pacientes. Las convulsiones históricas se pueden observar hasta en el 10% de los pacientes. La enfermedad cerebrovascular se presenta en un 2 a 8% siendo más prevalente en caucásicos. De todas las manifestaciones cerebrovasculares el ictus cuenta con más con el 80% de prevalencia.

Entre las manifestaciones infrecuentes, que cuentan entre el 1 y 5% tenemos los brotes psicóticos, el síndrome confusional agudo y las polineuropatías.

Finalmente, entre las manifestaciones raras tenemos la neuropatía de pares craneales, la meningitis aséptica, miastenia gravis, plexopatias, disautonomias y mononeuropatías multiples y simples. Todas ellas con prevalencias de 1/1000 a 1/200 casos.

Alrededor de la mitad de pacientes que desarrollan cualquier manifestación de NPSLES lo hacen en los primeros 3 años desde que se estableció el diagnóstico de la enfermedad.

En estudios de asociación de riesgo se han identificado tres condiciones que tienen una mayor relación con la aparición de estas manifestaciones: El desarrollo previo de manifestacones graves de NPSLES, la positividad de anticuerpos antifosfolípido y actividad intensa de la enfermedad con compromiso previo de otros sistemas distintos del sistem nervioso central, que hayan demandado el uso de tratamientos citotóxicos o dosis altas de corticoides. 

La enfermedad cerebrovascular asociada al LES y las alteraciones cognitivas no sigue el mismo patrón de presentación en los primeros años de diagnóstico de la enfermedad sino que su riesto aumenta con la edad y a su vez, los factores de enfermedad cardiovascular tradicionales incrementan de forma independiente el riesgo de enfermedad cerebrovascular en pacientes con LES.

Estudio diagnóstico

Ante la sospecha de NPSLES se deben encaminar una serie de estudios en función de la clínica presentada y del propósito de descartar patologías distintas o independientes del LES.

Lo primero es indagar sobre la introducción de medicación psicotrópica reciente en el paciente de cualquier tipo, especialmente aquellas cuyos efectos secundarios puedan explicar el cuadro clínico que genere la sospecha de NPSLES. Por frecuencia, se debe indagar por la introducción de benzodiacepinas, opiaceos, hipnóticos. También es importante conocer la historia neurológica previa especialmente si el paciente ha presentado previamente alguna clínica neruológica que haya motivado seguimiento especializado independientemente que dicha clínica no haya presentado en mucho tiempo. Esto es importante en pacientes con antecedentes de crisis comiciales y diagnóstico antiguo de lesiones cerebrales corticales (toxoplasmosis, neurocisticercosis, isquemias antiguas) y que en la actualidad se hayan expuesto a agentes farmacológico con la capacidad de reducir el umbral convulsivo. El estudio de tóxicos en orina también es importante cuando se sospecha la exposición a drogras ilegales como origen de las manifestaciones neurológicas.

Se debe solicitar un EEG en todo paciente que haya presentado una crisis comicial. El valor de esta prueba es mayor cuando se realiza el mismo día en que se ha documentado la crisis. Los reportes de EEG pueden predecir la recurrencia de crisis con un VPP superior al 70% y VPN del 80%.

Se debe descartar un proceso infeccioso del SNC por medio del estudio del líquido cefalorraquideo en pacientes con fiebre o signos meningeos. Este estudio es de especial interés también en el diagnóstico de NPSLES cuando se observa pleocitosis, elevación de las proteinas y consumo de glucosa, siempre que los estudios microbiológicos (incluidos estudios por RCP) sean negativos.

Una determinación de hemograma y bioquímica convencional permiten detectar procesos infecciosos, alteraciones iónicas, hipoglucemias o problemas tiroideos capaces de justificar el cuadro clínico.

Se debe realizar un ECG, ecocardiograma y estudio carotideo duplex cuando se pretende descartar problemas isquémicos cerebrales de origen embólico.

La evolución de los procesos disfuncionales cognitivos deben ser evaluados de forma especialida por medio de test neuropsicológicos que permiten tanto el diagnóstico como el seguimiento de estas manifestaciones.

El TAC craneal es de utilidad en el descarte de procesos isquémicos o hemorrágicos intracraneales, así como para el diagnóstico de lesiones crónicas.

Probablemente la prueba más importante en el diagnóstico del origen de las manifestaciones NPSLES es la resonancia magnética. Las lesiones características -no patognomónicas- con unas de aspecto puntiforme, hiperintensas en T2 a nivel subcortincal y periventricular. La especificidad alcanza el 90% si se detectan más de 4 lesiones con una medida de más de 5mm y distribuidas en ambos hemisferios.

Estrategias de tratamiento

El tratamiento de las manifestaciones NPSLES se hace desde dos abordajes: el meramente sintomático y el etiológico o patogénico.

El diagnóstico de manifestaciones psiquiátricas: psicosis, ansiedad o depresión debe seguirse de un tratamiento específico. La misma conducta debe tomarse con cuadros epilépticos de cualquier índole y con procesos cerebrovasculares.

La principal observación a realizar antes de proceder a abordar el manejo etiológico de estas manifestaciones es determinar si existe o no relación con la positividad de los anticuerpos antifosfolípido.

Los tratamientos etiológicos más utilizados son la ciclofosfamida (CF) y los corticoides (CE). La CF parece ser el fármaco más indicado en pacientes cuyas manifestaciones no son atribuibles a la positividad de los anticuerpos antifosfolípido. Se desconoce que tipos de manifestaciones NPSLES son más suceptibles de ser exitosamente tratadas con CF sin embargo se ha determinado que su eficacia se demuestra en más del 60% de pacientes tratados. El esquema de administración habitual es el de pulsos mensuales de 0.75g/m2 durante 6 meses y desde entonces cada 3 meses durante un año. Este esquema ha sido comparado con el uso de pulsos de CE en múltiples manifestaciones NPSLES obteniéndonse una significativa superioridad terapéutica especialmente en casos de epilespsia, neuropatía periférica y enfermedad del tallo cerebral.

El uso de MTX y dexametasona intratecal se ha ensayado con éxito demostrado en varias series de pacientes con manifestaciones NPSLES. Las infusiones se realizan 1 a 5 veces (cada una semanalmente) de acuerdo con la severidad de los síntomas. La dosis semanal de MTX recomendada usada fue de 10mg y la de dexametasona 10mg también. La frecuencia de efectos adversos fue relativamente baja al igual que su severidad. Característicamente los pacientes reportan parestesias transitorias en los miembros inferiores y cefalea.

Estos tratamientos no excluyen la necesidad de uso de técnicas de lavado de plasma en situaciones graves como meninigits aséptica, estatus, mielitis transversa. También se ha utilizado RTX en paciente graves aunque la experiencia en meningitis aséptica es limitada.

En cuanto al tratamiento de mantenimiento no existe consenso en la literatura científica. Las pautas habitualmente reportadas en las series de casos incluyen AZA, MTX y MFM a dosis variables junto con corticoides a dosis medias y bajas.

En el caso de pacientes con anticuerpos antifosfolípido y con manifestaciones NPSLES isquémicas, la anticoagulación es mandatoria con un objetivo de INR entre 2.5 y 3. Ello, asociado a tratamiento sintomático y antimaláricos.

Bibliografía consultada

• Avcin T, Benseler SM, Tyrrell PN, et al. A followup study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2008;59:206–13.  
• Sanna G, Bertolaccini ML, Mathieu A. Central nervous system lupus: a clinical approach to therapy. Lupus 2003;12:935–42.
• Denburg SD, Denburg JA. Cognitive dysfunction and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. Lupus 2003;12:883–90. 
• Hermosillo-Romo D, Brey RL. Diagnosis and management of patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE). Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16:229–44. 
• Bertsias GK, Ioannidis JPA, Aringer M, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis 2010;69:2074–82. 
• Tincani A, Brey R, Balestrieri G, et al. International survey on the management of patients with SLE. II. The results of a questionnaire regarding neuropsychiatric manifestations. Clin Exp Rheumatol 1996;14 Suppl 16:S23–29.
• Sanna G, Bertolaccini ML, Khamashta MA. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: current therapeutic approach. Curr Pharm Des 2008;14:1261–9. 
• Mok CC, Lau CS, Wong RW. Neuropsychiatric manifestations and their clinical associations in southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2001;28:766–71.
• Yu HH, Lee JH, Wang LC, et al. Neuropsychiatric manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus: a 20-year study. Lupus 2006;15:651–7.