Inhibición de la Fosfodiesterasa 4: ¿Una nueva diana terapéutica en Espondilitis Anquilosante?

A pesar de los grandes avances terapéuticos desarrollados en los últimos años en el manejo de la espondilitis anquilosante (EA), el control de la actividad inflamatoria, y sobre todo de la neoformación ósea, asociadas a esta enfermedad, continuan siendo un reto. A la luz de la evidencia reciente los AINEs, tradicionalmente considerados una medicación sintomática, han revelado un potencial efecto modificador de la enfermedad; sin embargo, se requiere su uso continuo por períodos prolongados a dosis plenas para obtener este efecto, lo cual no está exento de problemas de adherencia al tratamiento debido a su tolerancia y efectos colaterales asociados, especialmente los de tipo cardiovascular. Los FAMEs tradicionales no tienen ningún efecto relevante en la clínica axial de la EA, y dentro de los fármacos biológicos sólo los anti-TNF han demostrado ser eficaces para controlar la actividad inflamatoria y los síntomas en pacientes con mala respuesta a AINEs, pero existe aún un grupo importante que no responde a estos fármacos (alrededor de un 30%) y está menos claro su rol en la inhibición de la progresión radiológica. Es por esto que continúa la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas en EA, y dentro de ellas la inhibición de la fosfodiesterasa 4 (FDE4) ha emergido como una alternativa atractiva. 

La FDE4 es una enzima con una alta expresión en leucocitos y que hidroliza al AMP cíclico (AMPc) a AMP, dando lugar a un aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias como TNFα, IL-23, IL-17, e IFN-γ, y suprime citoquinas anti-inflamatorias como la IL-10. Por tanto, la inhibición de esta enzima origina una acumulación de AMPc, que asu vez activa a la proteinkinasa A, suprimiento de esta forma su efecto proinflamatorio. Se ha demostrado que la administración de una molécula pequeña inhibidora la FDE4, conocida como Apremilast, controla la expresión de moléculas proinflamatorias en cultivos de membrana sinovial y modelos de artritis en ratón, y existe ya evidencia clínica preliminar de su eficacia en ensayos fase II realizados en psoriasis y artritis psoriásica.

Recientemente Pathan et al han publicado los resultados del primer ensayo clínico fase II realizado con Apremilast en EA en Annals of the Rheumatic Diseases. Con este fin reclutaron 38 pacientes con diagnóstico de EA (cumpliendo criterios de NY modificados), con alta actividad de la enfermedad medida por las preguntas 2 y 5 del BASDAI, y con evidencia de inflamación axial valorada por la presencia de edema óseo en columna o sacroilíacas por RMN. De estos pacientes, 36 completaron el estudio, siendo asignados a recibir Apremilast 30 mg 2 veces al día o placebo durante 12 semanas, con seguimiento adicional de 4 semanas después del cese del tratamiento. Aunque el objetivo primario del estudio (que fue el cambio en el BASDAI a la semana 12) no fue alcanzado, se encontró una mejoría numérica mayor entre las determinaciones basales y al final del tratamiento en el grupo con Apremilast comparado con placebo para BASDAI (−1.59±1.48 vs −0.77±1.47), BASFI (−1.74±1.91 vs −0.28±1.61) y BASMI (−0.51±1.02 vs −0.21±0.67), aunque sin alcanzar la signficación estadística. Sin embargo, dichos índices regresaron a sus valores basales 4 semanas después de la retirada de Apremilast. Se alcanzó una respuesta ASAS20 en 6 pacientes con Apremilast (35.3%) vs 3 con placebo (15.8%). Se determinaron además como marcadores de remodelado óseo el RANKL y la proporción RANKL/osteoprotegerina, encontrándose una disminución significativa en dichos marcadores; sin embargo no hubo diferencias significativas para otros marcadores evaluados como DKK-1, fosfatasa alcalina ósea, TRAP5b, MMP3, osteoprotegrina u osteocalcina. En el análisis de la seguridad, se encontró una tasa de incidencia de eventos adversos similar en ambos grupos, siendo la mayoría de ellos leves y no habiéndose observado ninguno severo. Dentro del grupo con Apremilast 2 pacientes se retiraron del estudio, uno por diarrea y el otro por disminición de la concentración y sensación de aturdimiento. Además hubo 2 pacientes en el grupo con Apremilast que desarrollaron palpitaciones, uno debido a taquicardia sinusal y otro a extrasístoles ventriculares, pero ninguno de ellos requirió retirar el tratamiento.

Fisiopatológicamente, la inhibición de la FDE4 es una diana atractiva en el tratamiento de la EA, pero aparentemente este estudio no pudo desmotrar un claro beneficio de la administración de Apremilast; sin embargo, continua siendo una alternativa atractiva. A pesar de no haberse logrado un efecto estadísticamente significativo, si hubo un efecto clínicamente signficativo, lo cual deja abierta la posibilidad de realizar ensayos clínicos con un número mayor de pacientes que aumenten la potencia estadística del estudio y permitan estimar mejor la magnitud de dicho efecto. Segundo, si se llegara a demostrar fehacientemente el efecto de Apremilast sobre la actividad clínica e inflamatoria de la EA, se requerirán estudios mucho más prolongados para valorar su verdadero potencial inhibidor sobre la progresión radiológica axial, ya que esto es sólo evidente tras un período mínimo de 2 años, y en este estudio el período fue bastante corto. 

Referencias:

1. Baraliakos X, Braun J. Biologic therapies for spondyloarthritis: what is new? Curr Rheumatol Rep. 2012;14:422-7.
2. Pathan E, Abraham S, Van Rossen E, Withrington R, Keat A, Charles PJ, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. Publicado por primera vez online el 14 de Septiembre de 2012.