Tocilizumab en monoterapia o asociado a MTX: Una alternativa a tener en cuenta sin perder de vista algunos pequeños detalles.

En 2010, Jones G y colaboradores publicaron un conocido estudio comparativo entre MTX y TZM, ambos en monoterapia en pacientes con Artritis Reumatoide (AR) con actividad moderada o grave. Este estudio, conocido como AMBITION, tuvo como variables de salida principales el alcance de la remisión ACR20, 50 y 70. La demostración de que el TZM superaba al MTX fue bastante contundente y la tasa de eventos adversos no fue superior por lo que desde entonces, quedó suficientemente sustentada la indicación de TZM en pacientes con AR no susceptibles de mantener el MTX como tratamiento coadyuvante a una terapia biológica, necesaria por otra parte, debido a la alta actividad de la enfermedad.

 

Sin embargo, el mismo año, Smolen JS y colaboradores publicaron las guías EULAR para el manejo de AR con FAMEs y terapias biológicas. Este consenso incluía como primera indicación terapéutica, ante una AR mal controlada con FAMEs, el uso de un anti-TNF asociado a MTX. 

En el número actual del Ann Rheum Dis, Dougados y colaboradores han publicado un interesante estudio que confronta el uso de TZM en monoterapia con TZM + MTX en pacientes con AR que no han respondido a MTX. Los autores sentencian que alrededor de un tercio de pacientes que reciben terapia biológica no lo hacen concomitantemente al MTX. Esta afirmación -que probablemente despierte alguna observación, al menos en la experiencia española- se basa en los registros alemanes e ingleses que respectivamente hicieron públicos Listing J y col en 2006 y Soliman MM y col en 2011. Finalmente sostienen que la monoterapia biológica es elección en pacientes con tolerancia inapropiada al MTX, con riesgo de hematotoxicidad quienes han presentado previamente indicios de toxicidad hepática. En este contexto es que los autores sustentan la importancia de comparar el beneficio de usar TZM en monoterapia frente a TZM+MTX en pacientes con AR y mala respuesta previa al MTX.

 

Se trata de un ensayo clínico a 24 semanas con dos brazos: MTX+TZM (8 mg/Kg/4s) o PBO + TZM (8mg/Kg/4s). Las variables objetivo a medir fueron la proporción de pacientes que a las 24 semanas alcanzaron un DAS28-VSG de remisión, grado sintomático, calidad de vida y progresión del daño estructural. La randomización culminó con un total de 512 pacientes quienes alcanzaron el seguimiento de 24 semanas. El criterio de remsión DAS28-VSG fue alcanzado por 40.4% pacientes TZM+MTX y por 34.8% pacientes TZM+PBO (p=0.19). La progresión radiológica en el periodo de seguimiento fue mínima y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Tampoco se registraron diferencias entre la aparición de eventos adversos infecciosos graves entre los grupos. 

Los autores concluyen que no existe superioridad en el uso de TZM+MTX sobre el uso de TZM en monoterapia. 

Aunque el diseño estadístico del estudio es impecable, existen tres observaciones que merecen consideración:

• La dosis media de MTX administrada a los pacientes previo al inicio de la randomización fue de 16.0 DE 4.4 mg/s. Esto indica que una proporción no despreciable pudo estar recibiendo alrededor de 12.5mg/s.
• No existe información sobre la dosis de MTX que se administró a los pacientes del brazo TZM+MTX. En los criterios de inclusión se indica que se exigió al menos 15mg/s en las recientes 6 semanas o más. Este dato parece contradecir la media y DE que nos ofrecen como "baseline". Sería interesante saber si los pacientes que recibieron MTX lo hicieron a dosis que pudiéramos interpretar como plenas de modo que la extrapolación a nuestra práctica habitual sea más sencilla.
• Finalmente los autores nos indican la proporción de pacientes de cada brazo que recibían corticoides de forma concomitante pero no se conoce la dosis.

Pese a que estas interrogantes tampoco se responden con la información suplementaria disponible, no deja de ser un estudio interesante y de lectura recomendable.

Referencias

• Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann. Rheum. Dis. enero de 2010;69(1):88-96. 
• Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann. Rheum. Dis. junio de 2010;69(6):964-75.
• Listing J, Strangfeld A, Rau R, Kekow J, Gromnica-Ihle E, Klopsch T, et al. Clinical and functional remission: even though biologics are superior to conventional DMARDs overall success rates remain low--results from RABBIT, the German biologics register. Arthritis Res. Ther. 2006;8(3):R66. Soliman MM, Ashcroft DM, Watson KD, Lunt M, Symmons DPM, Hyrich KL. Impact of concomitant use of DMARDs on the persistence with anti-TNF therapies in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann. Rheum. Dis. abril de 2011;70(4):583-9.  
• Dougados M, Kissel K, Sheeran T, Tak PP, Conaghan PG, Mola EM, et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann. Rheum. Dis. enero de 2013;72(1):43-50.