Las espondiloartritis son un grupo de enfermedades crónicas inflamatorias que afectan al esqueleto axial (articulaciones sacroiliacas y la columna vertebral), así como las articulaciones periféricas y entesis. Dentro de las espondiloartritis de predominio axial se incluyen la espondilitis anquilosante, enfermedad prototipo del grupo, y la espondiloartritis axial no radiológica, considerada la forma temprana de la enfermedad. Un rasgo característico de la afección axial en las espondiloartritis es la neoformación ósea, que conduce a la formación de sindesmofitos y puentes óseos, contribuyendo a producir anquílosis de las articulaciones y deterioro de la función física.
Los avances desarrollados en los últimos el tratamiento de las espondiloartritis, especialmente la introducción de los fármacos anti-TNF, han contribuido a mejorar significativamente la calidad de vida de estos pacientes debido a un control más efectivo de la inflamación; sin embargo, persiste la incertidumbre respecto a si estos tratamientos previenen efectivamente la neoformación ósea, sobre todo porque los ensayos clínicos llevados a cabo con los anti-TNF no han demostrado consistentemente una inhibición significativa de la progresión radiológica.
Durante mucho tiempo los AINEs fueron el único tratamiento farmacológico disponible para la espondilitis anquilosante, y en realidad continuan siendo fármacos muy eficaces, alcanzándose una respuesta ASAS 20 hasta en 50% de los pacientes, por lo que constituyen el primer escalón de tratamiento según las recomendaciones de la ASAS. Desde muy temprano había sugerido que el tratamiento continuo con AINEs tiene un efecto inhibidor de la progresión ósea, basado en observaciones iniciales con el uso de Fenilbutazona, y más recientemente en un ensayo clínico con Celecoxib. Esto podría ser explicado debido a que los AINEs interfieren la producción de prostaglandina E2, un mediador importante en la neoformación ósea asociada a las espondiloartritis. Sin embargo, dado que se se trataba de observaciones en estudios pequeños, no se había insistido durante mucho tiempo en explotar este efecto potencial de los AINEs. Probablemente esta situación cambie en los próximos años debido al artículo publicado recientemente por Poddubnyy et al en Annals of the Rheumatic Diseases.
Este grupo ha presentado los resultados del estudio sobre los efectos del uso continuo de AINEs, comparado con el uso a demanda, en la progresión radiológica de pacientes con espondiloartritis axial incluidos en la cohorte GESPIC (German Spondyloarthritis Inception Cohort). Esta cohorte se encuentra en seguimiento desde el año 2000, e incluye pacientes de 21 centros a lo largo de Alemania, estando la coordinación central a cargo del departamento de Reumatología del hospital Charité - Berlín, dirigido por el Prof. Joachim Sieper. En el presente trabajo se presentan 164 pacientes con espondiloartritis axial (88 con espondilitis anquilosante y 76 con espondiloartritis axial no radiológica), seguidos con controles radiológicos bianuales desde su inclusión. Los pacientes fueron estratificados según el índice de ingesta de AINEs (figura 1) en alta ingesta (índice AINE ≥ 50) o baja ingesta (índice AINE < 50) y se utilizó como parámetro de progresión radiológica el aumento de 2 unidades en la puntuación del mSASSS, encontrándose una diferencia significativa con mejor progresión en el grupo con alta ingesta (OR=0.15, 95% IC 0.02 a 0.96, p=0.045, resultados ajustados para daño estructural basal, PCR aumentada y tabaquismo). El efecto inhibidor de la progresión fue más marcado en los pacientes con sindesmofitos basales y PCR elevada. La progresión promedio del mSASSS
fue 4.36±4.53 en pacientes con baja ingesta, mientras que los de alta ingesta tuvieron sólo 0.14±1.80. Sin embargo, en los casos de espondiloartritis axial no radiológica no se encontró diferencias significativas para la progresión entre los grupos con alta y baja ingesta (figura 2).
Figura 1: Cálculo del índice de ingesta de AINE
Figura 2: Probabilidad acumulativa de progresión del mSASSS en EA (A) y espondiloartritis axial no radiológica en función del índice de ingesta de AINE
Este estudio es el primero que confirma el efecto inihibidor de la neoformación ósea que tienen los AINEs en la espondilitis anquilosante a en una cohorte grande, y abre las puertas a la realización de nuevos ensayos clínicos que confirmen en condiciones controladas dichos hallazgos, de hecho se viene llevando a cabo un ensayo clínico al respecto coordinado por el Hospital Charité, del cual se esperan resultados en los próximos años. De momento, los resultados de este estudio nos permiten justificar con un mejor sustento científico el tratamiento continuo en pacientes con espondiloartritis que tienen altas probabilidades de progresión radiológica, específicamente aquellos con diagnóstico de espondilitis anquilosante, con daño radiológico basal, aumento de PCR y tabaquismo.
Referencias:
1. Schett G, Rudwaleit M. Can we stop
progression of ankylosing spondylitis? Best Pract
Res Clin Rheumatol. 2010; 24:363-71.
2. Dougados M,
Simon P, Braun J, Burgos-Vargas R, Maksymowych WP, Sieper J, van der Heijde D. ASAS
recommendations for collecting, analysing and reporting NSAID intake in
clinical trials/epidemiological studies in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2011; 70:249-51
2. Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H, Listing J, Märker-Hermann E, Zeidler H, Braun J, Sieper J. Effect of non-steroidal anti-infl ammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis. 2012. Publicado online por primera el 29 de Marzo de 2012. Disponible en Annals of the Rheumatic Diseases - Online First
Una revisión sumamente interesante. El uso de AINEs a demanda es una pauta frecuente que por desconocimiento o por comodidad siguen algunos pacientes con EA.
ResponderEliminarUn inconveniente del uso crónico de AINEs de manera pautada es la escasa adherencia al tratamiento, misma que por cierto merecería la pena explorar si es que no ha sido estudiada aún.
En mi opinión, cuesta mucho que un paciente asimile que un medicamento tradicionalmente asociado al uso puntual sea un tratamiento a largo plazo. Además de ello, la cultura popular se ha encargado de aportar objeciones al uso de AINEs de forma crónica.
Algunos pacientes que vienen a mi consulta están recibiendo pautas que podría llamar "intermedias" con inhibidores selectivos de la COX-2 y parece ser el resultado de la negociación entre médico y paciente: Pautas de 10 días eguidos de etoricoxib y a continuación un descanso de 5 días. ¿Existe algún estudio que verifique la eficacia de este tipo de tratamientos?
Como el Dr. Guillén menciona, los AINEs son considerados dentro de la cultura popular, y también en buena parte de la comunidad médica, como una medicación sintomática. Sin embargo, desde hace ya buen tiempo algunos estudios han sugerido que en las espondiloartitis pueden tener similar al que los FAME tienen en la artritis reumatoide; de hecho, son la única medicación que demostrado a la fecha inhibir la neoformación ósea, ya que los resultados de los estudios con anti-TNFs han sido contradictorios. En algunos estudios no se encontraron diferencias respecto a la progresión radiológica comparándo el efecto del tratamiento anti-TNF con la evolución natural de la anquílosis axial en cohortes históricas como la OASIS, y en otros estudios el efecto no fue significativo. Un argumento que se ha intentando esgrimir, es que el bloqueo del TNF podría prevenir la progresión radiológica si se administra muy tempranamente, antes de que se produzca la disociación entre inflamación y neoformación ósea, por lo que están actualmente en marcha ensayos clínicos sobre el tratamiento anti-TNF en espondiloartritis axial no radiológica. Se espera que los resultados de estos estudios puedan demostrarnos en los próximos años si realmente los anti-TNF pueden modificar el curso de la enfermedad, fuera de su excelente efecto mejorando los parámetros de inflamación. Por otro lado, ya está demostrado claramente que los FAME tradicionales como sulfazalacina, metotrexate y leflunomida, no tienen ningún lugar en el tratamiento de la afección axial en las espondiloartritis. Tenemos entonces actualmente aparentemente un arsenal terapéutico limitado en cuanto a fármacos que impidan el deterioro estructural en pacientes con espondiloartritis axial y factores de riesgo asociados: presencia de sindesmofitos basales, PCR elevada y tabaquismo (el ser HLA-27 positivo y el sexo masculino tradicionalmente han sido considerados como factores para un peor pronóstico, pero los estudios recientes han demostrado que los 3 factores mencionados antes tienen un mayor peso y en base a ellos se puede establecer una matriz para predecir el riesgo de progresión radiológica).
ResponderEliminarEs así que el estudio de Poddubnyy et al tiene una trascedencia enorme dentro del tratamiento de las espondiloartritis axiales y creo que marcará un antes y un después, ya que lo que se venía diciendo respecto a los AINEs desde hace mucho y que sólo había sido valorado en estudios pequeños y muy criticados, finalmente ha sido demostrado en una cohorte grande de pacientes con espondiloartritis axial.
Hay que hacer algunas observaciones respecto al tratamiento continuo con AINEs:
ResponderEliminar1. El uso crónico de AINEs y Coxibs ha sido ya bien estudiado en múltiples ensayos clínicos, específicamente en pacientes con artrosis y como tratamiento quimiopreventivo en pacientes con alto riesgo de desarrollo de cáncer colorrectal. Precisamente, Poddubnyy et al publicaron el 2008 en Arthritis and Rheumatism una excelente revisión respecto a la seguridad de los AINEs y analizaron la evidencia derivada de dichos ensayos. Las conclusiones a las que llegaron fue que, contrariamente a la creencia popular, el tratamiento continuo a dosis plena de AINEs en pacientes jóvenes (como la mayores parte de los afectados por espondiloartritis) se asocia con una incidencia baja de eventos adversos serios (menor o igual a 1% por pacientes-años), de forma que el beneficio en estos pacientes excede el riesgo. Una mayor frecuencia eventos adversos del tratamiento continuo con AINEs se asocia con cierto perfil de pacientes: mayores de 60 años, comorbilidad cardiovascular previa, uso concomitante de aspirina, etc. Fuera de los eventos cardiovasculares, los más frecuentes en todos los estudios han sido los digestivos, principalmente intolerancia, pero eso es bastante común con muchas de las medicaciones que usamos habitualmente (no creo que no les haya ocurrido con el metotrexate o la azatioprina orales). Sin embargo, se puede obtener un mejor cumplimiento de los pacientes si se les advierte respecto a la posibilidad de estos eventos, se monitorizan periódicamente (clínica y analíticamente), y se instauran las medidas correctivas sintomáticas o modificaciones del tratamiento correspondientes de forma oportuna.
2. El tratamiento continuo con AINEs no será aplicable a todos los pacientes con espondiloartritis axial, si no para aquellos con un factores de riesgo demostrados para progresión radiológica, por ejemplo un paciente con diagnóstico de espondilitis anquilosante, sindemosfitos incipientes y PCR aumentada de forma sostenida. En pacientes con espondiloartritis axial no radiológica este estudio no ha demostrado que los AINEs alteren significativamente la progresión radiológica, ya que estos pacientes por definición tienen una tasa baja de neoformación ósea y probablemente en ellos lo que predominen sean los fenómenos inflamatorios y más bien se podrían beneficiar si no aplazamos demasiado el instaurar el tratamiento anti-TNF.
3. Sólo el uso continuo de AINEs con un índice de ingesta alto ha demostrado en este estudio aminorar la progresión radiológica. Por tanto, el tratamiento continuo con dosis bajas, o el tratamiento intermitente con dosis completas, "negociando" con el paciente y dándole días de "descanso", no tienen lugar y no creo que se pretenda estudiar una estrategia de tratamiento que en base a la evidencia actual no tiene ningún sustento; sobre todo porque los AINEs no tienen efecto remanente y porque el mediador de la neoformación ósea sobre el que actúan, la prostaglandina E2, se genera de forma casi constante, sobre todo bajo condiciones de estrés mecánico como a las que se encuentran sometidas las entesis y el esqueleto axial.
ResponderEliminar4. La visión que tenemos de los AINEs probablemente cambie a la luz de los nuevos estudios, sobre todo el ensayo clínico que está actualmente en marcha. Deberían de comenzar a considerarse más como un FAME, que como medicación meramente sintomática. Yo creo que nadie habitualmente "negocia" con los pacientes para ponerles metotrexate un mes si y otro no, porque tenemos asumido que tienen un efecto inhibidor de la progresión radiológica en artritis reumatoide, derivado de su uso continuo. Aunque un paciente alcance una respuesta insuficiente con metotrexate y se le ponga un anti-TNF u otro biológico, la tendencia es a continuar con el metotrexate ya que se ha visto que la asociación de ambos protege más del daño radiológico que la monoterapia con biológico, con excepción del tocilizumab. Pues ya algunos expertos como Rudwaleit han propuesto que en la espondilitis anquilosante debería emplearse una estrategia similar cuando se progresa al tratamiento anti-TNF, es decir, no suspender el AINE ya que, como habíamos mencionado antes, los anti-TNF controlan bien la inflamación y mejoran la función, incluso en etapas avanzadas de la enfermedad, pero no así la neoformación ósea. Así que probablemente en un futuro no muy lejano la recomendación en estos pacientes será la terapia combinanda AINE/anti-TNF.
Muchas gracias, por el excelente y bien documentado comentario que creo que esclarece todas las dudas al respecto.
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