viernes, 19 de febrero de 2021

Información para pacientes: Inmunomodulación segura en Artritis Psoriásica

Una de las dudas que con mayor frecuencia me plantean los pacientes con artritis psoriásica a quienes les indico una terapia biológica se encuentra alrededor del tema de la seguridad. La pandemia provocada por el SARS-CoV-2 ha hecho que la inquietud sobre la seguridad sea incluso más relevante.

En esta entrada, quiero dedicarme a explicar el tipo de inmunomodulación que tiene lugar en los pacientes que reciben un tratamiento biológico de la clase anti IL12/IL23. No voy a entrar a discutir la eficacia (ensayos clínicos) ni efectividad (vida real) que tiene el bloqueo de la IL12/IL23 en el tratamiento de la Artritis Psoriásica, sino que me voy a centrar en la seguridad de este bloqueo.

Ambas interleucinas tienen una subunidad común, la P40. Es gracias a la esta subunidad que el uso de fármacos biológicos como el ustekinumab permite el bloqueo simultáneo de ambas IL. Ambas interleucinas juegan roles trascendentales en la respuesta inmunológica contra agentes exógenos (patógenos) o endógenos (células tumorales). Es por ello que existe cierta preocupación cuando planteamos un bloqueo de ambas interleucinas.

Las vías tradicionales de defensa mediados por IL12/IL23

En circunstancias normales, la IL23 es producida por células dendríticas y macrófagos en respuesta a estímulos patógenos. Algunos ejemplos de estos patógenos son hongos como la Cándida albicans o bacterias como la Salmonella o Klebsiella. Una vez que la IL23 es liberada, tiene la capacidad de estimular la vía inmunológica conocida como Th17. Esto significa que la IL23 induce que ciertos linfocitos T naïve maduren a formas Th17, que son células especializadas en afrontar infecciones mediadas por los agentes patógenos mencionados así como muchos otros más. Estas células liberan una interleucina distinta, la IL17 que a su vez induce la síntesis de péptidos antimicrobianos, favorece la formación de uniones intercelulares (remodelado lesional) y establecen señales quimiotácticas que inducen la reparación de tejidos dañados.  

Dentro de la fisiopatogenia de las espondiloartritis y concretamente en la artritis psoriásica, la sobrexpresión de IL17 es la responsable de ciertos cambios morfológicos cruciales en la enfermedad a nivel de las entesis, concretamente el desarrollo de lesiones entésicas y la proliferación ósea marginal tanto en territorios articulares pequeños como en el propio esqueleto axial. Más aún, la IL17 es responsable también del incremento de otro potente mediador inflamatorio, el TNF-alfa. Este, a su vez permite la perpetuación de la migración de células inflamatorias a la región dañada asegurando la disponibilidad de oxígeno mediante la hiperemia. 

Por su parte, la IL12 es una interleucina que media la maduración de los linfocitos T naïve hacia la vía Th1. Estos linfocitos Th1 son células capaces de producir distintos mediadores inflamatorios. Uno de estos mediadores y de los más importantes es el interferón-gamma. El interferón-gamma es un mediador muy relevante en la defensa contra infecciones y además uno de los más importantes responsables de la inmunidad antitumoral. En la actualidad y muy al inicio de la pandemia de la COVID-19, el interferón-gamma fue uno de los tratamientos ensayados por su conocida efectividad antiviral. 

El fenómeno de la redundancia inmunológica

El tratamiento de la artritis psoriásica mediante la neutralización de dianas específicas con terapias biológicas ha alcanzado un punto en el que somos capaces de afectar al menos tres puntos de la cadena inflamatroria: la síntesis de TNF-alfa, la síntesis de IL-17 y la síntesis de IL12/23. 

Desde el punto de vista meramente efector, es fácil entender que si la actividad TNF-alfa es una consecuencia de la actividad IL-17 y si esta es, a su vez, consecuencia de la actividad IL12/23, sería razonable expresar una mayor preocupación por una inhibición IL12/23 que por cualquier otro punto de la cadena, en términos de seguridad.

Afortunadamente, no es el caso, gracias al fenómeno de redundancia inmunológica. En primer lugar es conveniente recalcar que cualquier proceso de inhibición mediada por anticuerpos, como los que inducen el bloqueo IL12/IL23 mediante la subunidad P40 no se produce -ni muy cercanamente- en la totalidad de las interleucinas. Existen múltiples condicionantes más allá de la dosis utilizada que condicionan que el bloqueo no sea ni total ni perpetuo. Pero más importante que esto, es que gracias a la propia naturaleza y complejidad del sistema inmunológico, los mecanismos efectores de inmunidad mediados por las vías Th1 y Th17 no dependen exclusivamente de la actividad IL12/IL23 sino que se pueden llevar a cabo, incluso localmente, mediante la activación de otras muchas células. Un ejemplo de ello es la síntesis de IL17 en la piel y mucosas en respuesta a la infección por Cándida albicans, o en el intestino cuando se produce una infección por Salmonella. En ambos casos, capacidad de respuesta no depende de la actividad IL12/23 y, por lo tanto, su bloqueo no produce supresión de la inmunidad. Por el contrario, es la actividad Th17 mediada por IL23 la que es responsable de los cambios patogénicos antes descritos. Un escenario similar se produce en células como los macrófagos y las "natural killer" o células NK. Ambas son capaces de producir inteferón-gamma como respuesta a las infecciones virales sin necesidad de que la actividad IL12 esté especialmente estimulada.

La inhibición IL12/IL23 es segura en términos de infecciones

De la explicación y la compresión teórica a los datos obtenidos en práctica clínica real suelen haber distancias difíciles de salvar, pero en el caso de la inhibición IL12/23, los datos de seguridad disponibles a la fecha son bastante congruentes con el marco teórico y muy alentadores. Probablemente, el más importante estudio consolidado sobre este tema es el que publicó Gosh et al. en 2019 reuniéndo toda la casuística de pacientes tratados con ustekinumab por artritis psoriásica, psoriasis o la enfermedad de Crohn. 

Este estudio demostró que en términos de seguridad la ocurrencia de eventos adversos de naturaleza infecciosa tuvo lugar con mayor frecuencia en las personas que recibieron placebo que en los pacientes que recibieron el fármaco (1.6 x 100.000 vs 1.2 x 100.000 eventos/año). Otro dato destacable es que la incidencia de tumores malignos del grupo de pacientes que recibió ustekinumab fue inferior a la de los que recibieron placebo (0.3 x 100.000 vs 0.6 x 100.000 eventos/año).


Como conclusión, cuando elijo tratar a un paciente con IL12/23 y este me expresa sus preocupaciones por la seguridad en cuanto a infecciones, le explico que hasta donde hay evidencia teórica y disponibilidad de datos reales, el riesgo es mínimo y desde luego no justifica diferir el inicio del tratamiento.