La presente revisión es una gentil colaboración de las Dras. Cristina Macía y MariLuz Gamir Gamir, de la Unidad de Reumatología Infantil y del Adolescente del Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid).
La artritis
idiopática juvenil sistémica (AIJs) es la categoría clínica más grave de este
grupo de enfermedades reumatológicas pediátricas. Cursa de forma característica
con artritis, fiebre en picos, rash asalmonado (coincidente y exacerbado
durante los picos de fiebre), hepatoesplenomegalia, adenopatías, serositis y
aumento de reactantes de fase aguda. Su complicación más preocupante y de
riesgo vital es el síndrome de activación macrofágica (SAM). Es la verdadera
enfermedad de Still, que a partir de los 16 años pasa a ser conocida como
enfermedad de Still del adulto. El tratamiento se ha basado históricamente en
AINEs, corticoides y Metotrexato, con limitada respuesta. En los últimos años,
al haberse estudiado más a fondo la implicación inmune del cuadro, se ha
descubierto que la inmunidad innata tiene un importante papel, e incluso se ha
considerado que pueda ser un síndrome autoinflamatorio. La participación de las
interleukinas 1 y 6 ha cobrado protagonismo, y por tanto las terapias
biológicas que se dirigen contra estas dianas (Anakinra anti IL-1, Canakinumab
anti IL-1 beta, Tocilizumab anti IL-6).
En el número
de Diciembre de 2012 de la prestigiosa revista New England Journal of Medicine
han sido publicados dos ensayos clínico y una editorial de gran impacto y
relevancia en este campo. En ellos se evalúa la eficacia y seguridad del
tratamiento de la AIJs con Canakinumab y Tocilizumab en sendos ensayos clínicos
multicéntricos. La importancia de estos estudios no es sólo el resultado, sino
tener en cuenta la dificultad de encontrar series de este tamaño en niños con
una patología grave, y el componente ético del uso de placebo (aún estando
exhaustivamente regulado).
El primer
ensayo, de Nicola Ruperto y colaboradores, parte de 84 niños de 63 centros de
entre 2-19 años con AIJs activa (fiebre, al menos artritis de 2 localizaciones
y aumento de PCR) con una media de enfermedad de 2 años, en su mayoría con uso
previo de otros fármacos (Anakinra, Tocilizumab, anti TNF). Se divide en dos
subestudios:
- Trial 1. Durante 29 días y con el objetivo primario de obtener una respuesta ACRp30, dividen a los niños en dos grupos: 43 reciben Canakinumab y 41 placebo. En caso de obtener la respuesta ACRp30 al día 15, los pacientes pasan directamente a la segunda fase (y esto lo consigue el 84% del grupo Canakinumab).
- Trial 2. A su vez dividido en dos:
- Fase abierta. 177 pacientes reciben Canakinumab. El objetivo es comprobar si se consigue descenso de corticoides, y lo consigue el 56%.
- Fase de retirada. 100 pacientes (los estables en respuesta ACRp30 y sin corticoides o en dosis reducida estable) son aleatorizados a continuar con Canakinumab (50 niños) o a sustituirlo por placebo (50 niños). En caso de brote en el grupo placebo, automáticamente se pasa al grupo Canakinumab. El objetivo es comprobar el tiempo que transcurre hasta que se produce un brote (fiebre de al menos 2 días y empeoramiento de al menos el 30% en un mínimo de 3 de las 6 variables de ACRp30). En el grupo con Canakinumab, el 74% no brotan (frente al 24% del grupo placebo) y un 62% pasan a fase inactiva (frente al 34% del grupo placebo).
Como
reacciones adversas, no hay ningún caso que suponga retirada del estudio, hubo
7 infecciones no oportunistas, 7 casos de SAM (5 en el grupo Canakinumab y 2 en
placebo) y 4 muertes (2 durante el estudio por SAM, y 2 más tras el estudio por
“efecto terapéutico insatisfactorio” y meningitis). El estudio concluye que se
demuestra la eficacia del Canakinumab en la AIJ sistémica con sintomatología predominante
sistémica.
El segundo
estudio, firmado por Fabrizio De Benedetti y colaboradores, parte de 112 niños incluidos
desde 43 centros, de entre 2-17 años, con AIJs activa (en base a artritis de al
menos 5 localizaciones, o al menos 2 que además tengan fiebre), con una media
de enfermedad de 5 años, la mayoría habiendo recibido previamente FAMEs,
Anakinra y anti TNF. Se divide en dos fases:
- Hasta la semana 12 el objetivo es valorar la desaparición de la fiebre (si la había) o la no aparición de esta, y conseguir una respuesta ACRp30. La muestra se aleatoriza en un grupo con Tocilizumab (75 niños) y otro placebo (37 niños). El objetivo lo consigue el 85% del primer grupo frente al 24% del segundo (en el que además el 54% al no responder pasan precoz y directamente a la segunda fase).
- Fase abierta. Todos los niños reciben Tocilizumab. Seguimiento durante 5 años.
El grupo de
Tocilizumab no sólo consigue el objetivo primario en mayor porcentaje de casos
que el placebo, sino también respuestas ACRp70 y 90, y mejora más los síntomas
sistémicos y alteraciones analíticas (anemia, trombocitosis, aumento de
reactantes). Como reacciones adversas, en 6 casos obligaron a retirar el
tratamiento con Tocilizumab. Hubo 3 casos de SAM, 6 muertes (neumotórax a
tensión, accidente, sepsis, HT pulmonar en dos casos y SAM), casos de
neutropenia grave con 7 infecciones e hipertransaminasemia.
El estudio
concluye que Tocilizumab es eficaz para la AIJ sistémica, pero remarca la
importancia de eventos adversos como infecciones, neutropenia y aumento de
transaminasas.
Ambos estudios
son semejantes en cuanto al objetivo primario (alcanzar una respuesta ACRp30),
el seguimiento (artritis, rango de movilidad, VAS global del médico, VAS global
del paciente/padres, CHAQ-DI, VSG en el caso del Tocilizumab y PCR en
Canakinumab), y en cuanto a los resultados (consiguen el objetivo primario muy
rápido, siempre antes que el grupo placebo, y consiguen reducir la pauta de
corticoides).
La principal
diferencia la encontramos en las reacciones adversas, que parecen más
frecuentes con Tocilizumab que con Canakinumab, aunque siempre teniendo en
cuenta que son niños en un estadio avanzado de la enfermedad, con posibles
complicaciones secundarias, y que han pasado por numerosos FAMEs y biológicos
previamente. Otra diferencia es que en el estudio con Tocilizumab la fiebre no
es un criterio de inclusión obligatorio.
La editorial,
firmada por C. Sandborg y E. Mellins, remarca la importancia de los resultados
en cuanto a magnitud y tiempo de respuesta, sin desmarcarse por uno u otro
tratamiento. Estos artículos suponen la confirmación de nuevas dianas de
actuación en niños con AIJ sistémica, lo que supone un antes y un después en
esta enfermedad.
Bibliografía
- Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-2406
- De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2385-2395
- Christy Sandborg, M.D., and Elizabeth D. Mellins, M.D. A new era in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012; 367:2439-2440
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